默沙东（Merck & Co）近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）一线治疗肺癌头对头3期KEYNOTE-598研究的首次数据。该研究在无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变、肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，评估了Keytruda与Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）免疫组合疗法、Keytruda单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。Yervoy是百时美施贵宝公司的一款抗CTLA-4免疫疗法。

研究结果表明：与Keytruda单药治疗相比，将Yervoy添加到Keytruda中并不能提高这些患者的总生存期（OS）或无进展生存期（PFS），但增加了毒性。Keytruda+Yervoy联合治疗组患者的中位OS为21.4个月，Keytruda单药治疗组患者的中位OS为21.9个月（HR=1.08[95%CI，0.85-1.37]；p=0.74）。此外，Keytruda+Yervoy联合治疗组患者的中位PFS为8.2个月，而Keytruda单药治疗组患者的中位PFS为8.4个月（HR=1.06[95%CI，0.86-1.30]；p=0.72）。

正如之前在2020年11月宣布的那样，根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究因无效而中止，该委员会确定了Keytruda联合Yervoy的益处/风险状况，不支持继续试验。DMC还建议研究中的患者停止使用Yervoy/安慰剂治疗。

澳大利亚新南威尔士州坎培敦Chris O'Brien Lifehouse首席临床官兼胸部肿瘤学联合主席Michael Boyer博士表示：“KEYNOTE-598研究显示，在Keytruda中加入Yervoy并不能提高总生存期或无进展生存期，接受联合治疗的患者比接受Keytruda单药治疗的患者更容易出现严重的副作用。这表明，Keytruda单药疗法仍然是一线治疗某些肿瘤表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌患者的标准疗法。”

默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医疗官Roy Baynes博士表示：“作为肺癌领域的领导者，我们正在推行一项广泛的临床计划，以更好地了解以Keytruda为基础的联合疗法在改善这种毁灭性疾病患者生存结果方面的潜力。KEYNOTE-598是第一个头对头研究，旨在回答这样一个问题：在某些转移性非小细胞肺癌患者中，联合Keytruda和Yervoy是否提供了超过单独使用Keytruda治疗的额外临床益处。结果很清楚——联合用药没有增加临床益处，但增加了毒性。”

KEYNOTE-598(NCT03302234）是一项随机、双盲、3期临床试验，旨在评价Keytruda+Yervoy联合疗法、Keytruda单药疗法一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变、肿瘤表达PD-L1（TPS≥50%）的转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究的共同主要终点是OS和PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

该研究共入组了568名患者，他们被随机（1:1）分配接受：（1）Keytruda（3周/周期，每个周期第1天静脉输注200mg，最多治疗35个周期）联合Yervoy（6周/周期，每个周期第1天静脉输注1mg/kg，最多治疗18个周期）；（2）Keytruda（3周/周期，每个周期第1天静脉输注200mg，最多治疗35个周期）作为单药疗法。该研究的非约束性无效标准基于限制性平均生存时间（RMST），这是一种通过固定时间点估计生存曲线下面积的替代结果指标。预先规定的标准是Keytruda+Yervoy联合治疗与Keytruda单药治疗的RMST差异，在随访24个月期间最长观察时间≤0.2。

截至数据截止，研究随访的中位数为20.6个月。结果显示，随机接受Keytruda+Yervoy联合治疗的患者（n=284）中位OS为21.4个月，而随机接受Keytruda单药治疗的患者（n=284）中位OS为21.9个月（HR=1.08[95%CI，0.85-1.37]；p=0.74）。Keytruda+Yervoy联合治疗和Keytruda单药治疗的RMST差异在最长观察时间为-0.56，在24个月为-0.52，符合试验无效标准，确认联合治疗的益处/风险状况不支持继续研究。

此外，随机接受Keytruda+Yervoy联合治疗的患者的中位PFS为8.2个月，而随机接受Keytruda单药治疗的患者的中位PFS为8.4个月（HR=1.06[95%CI，0.86-1.30]；p=0.72）。在研究的两组中，ORR均为45.4%；随机接受Keytruda+Yervoy联合治疗的患者的DOR中位数为16.1个月，而随机接受Keytruda单药治疗的患者的DOR中位数为17.3个月。

未观察到Keytruda单药疗法的新安全信号。与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率，在Keytruda+Yervoy联合治疗组中为76.2%，而Keytruda单药治疗组为68.3%。在这些TRAE中，35.1% vs 19.6%为3-5级，27.7% vs 13.9%为严重TRAE，6.0% vs3.2%导致Yervoy或安慰剂停药，19.1% vs 7.5%导致停药，2.5% vs 0.0%（无患者）导致死亡。此外，Keytruda+Yervoy联合治疗的患者中44.7%发生免疫介导的不良事件（AE）和输液反应，Keytruda单药治疗的患者中为32.4%。在这些免疫介导的不良事件中，3-5级分别为20.2%和7.8%，严重的分别为19.1%和7.1%，1.8%和1.1%的不良事件导致Yervoy或安慰剂停药，12.1%和4.3%的不良事件导致所有药物停药，2.1%和0.0%（无患者）的不良事件导致死亡。