一方面，国内药企研发投入持续增加，快速提升了国产创新药的IND数量，为本土新药“出海”提供了大量候选药物。另一方面，受带量采购、医保谈判、研发同质化等因素影响，国内创新药竞争格局逐步内卷，进一步催化国内药企走向国际市场。

 

　　两股合力促使中国新药“出海”不断升温，那么当前又呈现哪些特点？为此，本报研究策划中心梳理了今年以来的新动态（包括License-out交易、国外获批上市/临床、国外申报进展、国外临床试验进展），并对其进行分析。

 

　

 

　　抗肿瘤药占七成

 

　　从治疗领域看，抗肿瘤药是最热门的“出海”品种，在纳入分析的药品中占比近七成（66%）。这一方面反映国内药企在抗肿瘤药研发上的实力；另一方面也显示出，面对国内市场的激烈竞争，企业力求向海外市场寻求增量，这从99个药品中PD-1单抗、ADC药物居多可见一斑。

 

　　截至目前，国内已获批上市14款PD-1/L1单抗、1款PD-1+CTLA-4双抗，其中PD-1单抗10款（8款国产、2款进口）、PD-L1单抗4款（2款国产、2款进口）、PD-1+CTLA-4双抗1款（国产）。5款国产PD1/L1单抗以及国内首款PD-1/CTLA-4双抗首次拿到医保谈判入场券。此外，PD-1国产“四小龙”（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗）共12项适应症医保待谈；仅7月19日获批上市的普特利单抗（乐普生物）无法参与今年的医保谈判。届时，PD-1/L1价格战将再度打响。

 

　　国内的激烈竞争，使得闯关有强大支付能力的美国市场成为不少企业的选择。据不完全统计，今年以来，有9个国产PD-1/L1药物发布了“走出去”的新动态，主要集中于国外申报进展与国外临床试验进展。而随着信迪利单抗、特瑞普利单抗与替雷利珠单抗陆续因故未能如期在美国获批，国产PD-1“出海”陷入困局。

 

　　不过，阴霾之中仍存光亮。君实生物已向FDA重新提交特瑞普利单抗的上市申请，该药新的目标审评日期定为2022年12月23日。此外，今年5月恒瑞发布公告称，卡瑞利珠单抗组合疗法肝癌国际多中心Ⅲ期临床达到主要终点，计划向美国FDA递交新药上市的沟通交流申请。

 

　　与PD-1单抗不同的是，ADC药物的“出海”新动态主要集中于License-out交易。今年以来，ADC药物“出海潮”已渐起波澜，科伦药业、石药集团与礼新医药均达成了相关授权交易。尤其是科伦药业，其控股子公司科伦博泰与默沙东在两个多月的时间里先后达成2项交易。这两项交易所涉及的具体研发项目并未披露，业内根据相关研发线信息推测分别为科伦药业靶向TROP2与Claudin18.2的ADC药物。

 

　　继PD-1/L1药物之后，ADC药物引领了国内第二波创新药浪潮，但也引发了对其靶点布局扎堆的担忧（如集中于HER2、EGFR、TROP2、Claudin18.2、c-Met等）。目前，国内已有5款ADC药物获批上市，处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多达13种，预计国内在2～3年内将迎来ADC药物的爆发期。

 

　　初创企业更多参与

 

　　从“出海”药企的构成来看，创新药企是绝对主力。纳入本文分析的67家企业中，大型药企仅有恒瑞医药、石药集团、绿叶制药、科伦药业等，而创新药企不仅有像百济神州、信达生物、君实生物这样的头部企业，还有很多尚未进入商业化阶段的初创企业。

 

　　事实上，新兴生物制药企业已经成为国内药品研发最主要的力量。IQVIA近日发布的一份报告显示，在中国，新兴生物制药企业（EBP，其定义为年销售收入少于5亿美元且年研发投入少于2亿美元的生物制药企业）参与了83%的新药开发活动，远超其他主要医药市场。在欧洲，EBP公司参与47%的药物开发活动；在美国，近2/3的研发活动与EBP企业相关；而在日本，EBP企业对研发线的贡献度仅22%。

 

　　不过，目前大部分创新药企的产品尚处早期临床阶段，发布的“出海”新动态多集中于国外获批临床、国外临床进展（如完成首例患者给药或临床入组）、国外申报进展（如获得孤儿药资格认定）等类型，距离商业化阶段还有较长距离。

 

　　License-out交易活跃

 

　　尤其值得一提的是生物类似药的海外授权。复宏汉霖与华东医药均有斩获，尤其是前者，大有引领生物类似药“出海”之势，今年上半年已相继达成4笔交易，涉及阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗与地舒单抗6款产品。

 

　　有观点认为，未来一段时间内，License-out将是“出海”的主流模式。因为与自主“出海”相比，Licenseout具备不少优势：通过与海外药企合作，既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，获得丰厚的现金流回报。

 

　　而仍需强调的是，License-out交易门槛不低。据悉，国外企业在遴选产品时，通常需要合作产品进入临床Ⅱ期，海外当地的试验数据也不可或缺。

 

　　曲折前行花开有时

 

　　一边是国内新药“出海”势头正盛，另一边则是信迪利单抗与索凡替尼的上市申请相继被FDA拒绝。目前创新药“出海”还处于探索阶段，目标国家的药研进展及监管审批要求的变化等，对国内药企提出了更高要求，包括临床试验设计能力、国内外临床试验推进能力，以及与监管方的沟通能力等。

 

　　以FDA为例，其主张进行国际多中心临床试验（MRCT）。但在特定情况下，FDA也接受纯外国数据，比如临床试验设计和数据适用于美国人群和美国临床实践、研究由具有公认能力的临床研究者进行、临床数据具有可靠性等。总结此前创新药“出海”所面临的困境，企业对策的关键点在于：

 

　　1. 提前考虑标准疗法的变化；

 

　　2. 严格依照FDA规定的申请流程、临床试验条件、数据要求开展工作；

 

　　3. 与FDA事先进行充分沟通、谈判；

 

　　4.特定情况下可以考虑灵活的监管政策。

 

　　当然，本土创新药闯关美国并非全是坏消息。今年以来，已有传奇生物的西达基奥仑赛（cilta-cel）与天济医药的本维莫德获得FDA批准。前者是全球第二款获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法，目前强生负责该产品在国外的开发和商业化；后者是首个我国先批准上市之后才在美国获批的创新药，也是FDA批准的首个不含类固醇的银屑病外用药，目前由Dermavant负责该药在中国境外的开发。

 

　　从业绩看，“出海”佼佼者百济神州虽然仍处于持续亏损中，但泽布替尼美国市场快速放量的助力下，其商业化推进渐入佳境。2022年半年报显示，泽布替尼2022年上半年实现全球销售额15.77亿元，同比大增263.1%；尤其在美国市场，上半年销售额达到10.57亿元，同比增长504.2%。

 

　　结语<<<

 

　　对于国内创新药企而言，“出海”不仅是检验药物研发实力的试金石，也是其在高强度研发投入下保持生存能力的必经之路。

 

　　除了百济神州，绿叶制药、恒瑞医药、康方生物、复宏汉霖等“走出去”的力度也相当大。随着各类创新药企业在探索中坚持前行，尤其在先锋企业的带领之下，创新药“出海”开花结果将进一步提速。