IL-18是一种细胞因子，具有动员T细胞和自然杀伤细胞对抗感染的特殊作用。由于这种活性，一些制药公司曾尝试使用IL-18进行癌症治疗。然而，这种方法在临床试验中未显示出任何益处。

耶鲁大学免疫生物学和药理学助理教授Aaron Ring说：“这对我们来说是一个重大的悖论。因为IL-18向攻击肿瘤的免疫细胞发送了一个极其强大的炎症信号，而先前的临床试验未显示对天然IL-18的应答。这一事实使我们意识到肿瘤正在采用免疫对策。”

Aaron Ring（图片来源：X-MOL）

6月24日，Aaron Ring团队在 Nature 发表了一篇论文称，他们发现了一种可以阻止IL-18到达肿瘤的干扰蛋白，并且还设计了一种不会被干扰蛋白阻断的IL-18变体，该变体能显著减少对当前免疫疗法耐药小鼠的肿瘤。这一发现对于IL-18靶点以及整个细胞因子免疫治疗领域来说，都具有重大的意义。

图片来源：Nature

该研究首先通过生物信息学和免疫学实验证实，IL-18及其受体在肿瘤浸润淋巴细胞中的表达上调，这表明IL-18与机体抗肿瘤免疫具有相关性。

随后，Ring团队开始研究肿瘤是如何阻断IL-18的。他们发现，在许多癌症微环境中，有一种叫做IL-18结合蛋白（IL-18 binding protein, IL-18BP）的“假受体”高度表达，它能将IL-18诱走，阻断IL-18与其免疫细胞上的真正受体结合并激活免疫应答的能力。

图片来源：Nature

Ring说：“我们相信IL-18是正确的作用通路，但IL-18BP是其活性的障碍。所以我们想知道是否可以合成出一种可以克服该问题的IL-18。”

为了解决这个问题，研究人员使用了一个叫做定向进化的方法搜索了大约3亿种不同形式的IL-18突变体，以寻找只结合真正的IL-18受体而非IL-18BP的变体。在这个过程中，一个被称为DR-18的改良版本脱颖而出，它对IL-18受体具有高结合倾向，能够保持IL-18原有的信号激活功能而不被IL-18BP抑制。

定向进化过程示意图。（图片来源：Nature）

与野生型IL-18相比，DR-18在多种小鼠肿瘤模型（包括对常规免疫疗法耐药的小鼠）中显著降低了肿瘤的生长，甚至能完全根除许多小鼠中的肿瘤。

进一步分析表明，DR-18治疗改变了肿瘤的微环境。它极大的激活了肿瘤内包括T淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等的多种免疫细胞。DR-18将绝大部分肿瘤浸润CD8 T细胞重塑成强效应细胞群，减少耗竭CD8 T细胞群。此外，DR-18还能增加一种重要的干细胞样T细胞群的数量，这些细胞群能够维持有效的抗肿瘤反应。

据悉，这项研究的临床转化也在积极推进中。DR-18的全球专利在2019年获批，并授权给了Aaron Ring创办的Simcha Therapeutics生物科技公司。该公司刚刚筹集了2500万美元的A轮融资，预计将在2021年将其领先项目——人源化IL-18变体ST-067推进到临床。