日前，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），为药物真实世界研究（RWS）的设计与方案撰写提供重要指导，引发众多媒体报道和业界的广泛讨论。

不断推进RWS体系化建设

在药物研发过程中，随机对照试验（RCT）多年来一直被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。但RCT也有其公认的局限性，比如RCT研究结论外推于临床实际应用时面临挑战、传统RCT在某些疾病领域难以实施以及常需高昂的时间成本等。因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。

2016年底美国国会官方公布的《21世纪治愈法案》表明，美国食品和药品管理局（FDA）支持在适当的情况下利用RWE扩大药物适应症，提速药品和医疗器械审批。2019年4月，FDA基于真实世界数据（RWD）批准了辉瑞的爱博新（Ibrance）一项新适应症后，RWS成为医药企业新的研究方向。随着欧美国家对RWS相关法案的提出和实践，我国药品监管部门也逐步开展了对RWS应用于药品审评审批方面的探索和应用，从2020年起陆续颁布了8项相关指导原则和实施办法。

海南省真实世界数据研究院执行院长、南方医科大学生物统计学系陈平雁教授表示，目前我国RWS指南体系建设包含“双足”和“两翼”，整体水平已位居国际前列。“双足”指RWD和RWE，它们是开展RWS的基础；RWS也可以理解为是从RWD到RWE的研究过程。“两翼”指RWS设计和RWS监管方与申办方之间的沟通交流机制。“双足”是基石，“两翼”可以让RWS更加高效与顺畅。

药物研发中如何开展RWS

此次发布的《指导原则》主要内容包括RWS的主要类型、主体框架和RWS设计的其它考虑，共五部分，就药物研发及评价中RWS设计以及研究方案制订提出指导性意见。

RWS设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用型临床试验）。

观察性研究

可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等。以因果推断为目的的观察性研究通常采用队列研究设计。队列研究可分为回顾性、前瞻性和回顾前瞻性队列研究

实用临床试验（PCT）

又称实操临床试验或实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于传统的随机对照试验（RCT）和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究。

单臂研究设计

是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。

不同设计类型的RWS方案的主体框架基本相同，以下是《指导原则》中RWS方案的建议框架，但并不排除个别研究项目的某些特殊考虑。

此外，《指导原则》对RWS需要考虑的其他问题提供了建议：

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在进行研究设计前，应首先对采用RWS路径的可行性进行评估。

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观察性研究中目标人群的代表性非常重要，应充分评估研究人群与目标人群的特征是否存在异质性，及其对研究结论外推性（即外部效度）的潜在影响。

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RWS中，如何构建估计目标目前仍处于探索阶段，较传统的RCT更为复杂。RWS设计中估计目标需要特别考虑的问题有：研究人群的异质性、治疗方法的灵活性、伴发事件的多样性、研究终点选择的特殊性、敏感性分析的复杂性等。

RWS新“利剑”助力创新药获批上市

当前，在医疗大数据和AI技术的推动下，我国通过RWE在注册研究、市场准入、拓展适应症等方面辅助监管决策的案例也越来越多。

以国内获批的首款骨髓保护CDK4/6抑制剂为例，该产品2021年8月被纳入海南博鳌乐城临床真实世界数据应用试点范围，并在零氪科技支持下，按监管要求在既定时间内递交项目相关材料，到2021年11月NMPA受理上市注册申请，2022年7月获批进口注册上市。从受理申请到获批上市，前后用时仅7个月。

项目同时提示，抛开疾病领域的限制，RWS的开展更需要统计人员的早期介入，因此研究者与统计人员这种跨学科的沟通合作机制搭建十分重要，通过充分发挥不同学科专家的优势，准确和深入地挖掘研究背后的深层临床意义，最终达到让患者获益的根本目的。