三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的12%-20%，因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名；死亡率高、容易复发和转移；对激素疗法和靶向治疗（如赫赛汀）都不敏感，能用的治疗方法几乎只有化疗，但大多数患者很快会产生耐药性，且预后不佳；如果扩散到机体的其它部位，生存期通常只有12-15个月。

本周，来自美国西北大学的研究人员报道了一种可显著延长三阴性乳腺癌小鼠生存时间的新型免疫疗法。这一新疗法由封装在纳米颗粒中的两种免疫刺激药物组成，接受其治疗的小鼠肿瘤完全缓解可持续至少100天，且所有接受治疗的小鼠都没有出现不良的副作用或自身免疫反应。相关研究结果将以“Tumor cell lysate-loaded immunostimulatory spherical nucleic acids as therapeuticsfor triple negative breast cancer”为题发表在PNAS杂志上。

来源：Northwestern University

具体来说，该研究中使用的纳米颗粒被称为“球形核酸”(spherical nucleicacid, SNA)，本质是一种能够很容易进入和刺激免疫细胞的球状DNA。领导该研究的化学和生物医学工程教授Chad A. Mirkin认为，这种新型免疫疗法的成功归功于纳米颗粒的形状和结构。

他说：“我们已经证明，癌症疫苗或免疫疗法的整体结构呈现——不仅仅是活性化学成分——能够显著影响其效力。这一新发现为‘Rational Vaccinology’这一新兴领域打开了大门，有望为多种癌症带来新疗法。”

新疗法如何起作用？

典型的免疫疗法由来自肿瘤细胞的一个或多个分子(即抗原)和一个用于刺激免疫系统的分子（即佐剂）组成。更高级的免疫疗法由采集自患者癌细胞的抗原分子鸡尾酒（称为lysates）组成。Lysates会训练免疫系统识别它的目标(肿瘤)，而佐剂则可增强机体的免疫反应，以摧毁肿瘤。通常情况下，医生们将lysates与佐剂在细胞培养中混合，然后将混合物注射到患者体内。

由于这种疗法是一种结构上不明确的混合物，Mirkin教授称之为“Blender Approach”。更重要的是，由于Lysates和佐剂并没有打包在一起，所以很难确保它们能击中同一个目标。

“从统计学上讲，有一些细胞会同时吸收到Lysate和佐剂，但也有一些细胞只会获得两者中的一种。为了最大化免疫疗法的效力，我们需要将两者以最有效的形式或结构共同递送到相同的靶细胞中。”Mirkin实验室的博士后研究员Cassandra Callmann解释道。

为了克服这一挑战，Mirkin教授团队将lysate和佐剂打包在一个“球形核酸”(SNA)的“核心”位置。在这项研究中，他们将SNA注射到了三阴性乳腺癌小鼠的皮下。之后，SNAs会前往小鼠的淋巴结，然后进入靶细胞，释放它们的运送的“货物”，即lysate和佐剂。这会导致细胞内产生对抗lysate的免疫反应。

延长生存期，防止复发

用这种创新疗法治疗9只三阴性乳腺癌小鼠后，有6只肿瘤完全缓解持续了100天，且未表现出明显的副作用。尽管其它3只小鼠没有达到缓解，但新疗法确实抑制了它们的肿瘤生长，而且它们仍然比对照组小鼠活得更长（所有未经治疗的小鼠在30天内死亡）。

Callmann说：“虽然不是所有小鼠都被治愈了，但我们的新疗法肯定能延长寿命。”

Mirkin教授和他的团队还发现，基于SNA的免疫疗法可以保护小鼠不复发。在小鼠获得缓解后，研究小组试图再将肿瘤植入小鼠体内，但肿瘤没有生长。

通过分析接受治疗的小鼠的肿瘤，研究人员发现，抗肿瘤细胞毒性T细胞的数量增加了，而阻止免疫系统对抗肿瘤的免疫抑制性细胞的数量降低了。

Mirkin教授说：“我们的研究表明，这种新疗法提供了一种免疫记忆，而如果我们的免疫疗法能够使小鼠免受癌症复发的危害，那么，我们就可能将它用于预防。”

多种癌症潜在疗法

尽管该研究是针对三阴性乳腺癌进行的，但研究人员认为，理论上，基于SNA的免疫疗法应该是多种癌症的有效疗法。Mirkin教授团队计划下一步对此进行探索。

此外，他指出，由于已有4种SNA药物进入临床开发阶段，因此他感到非常鼓舞。其中，一种基于该研究中使用的SNA变体开发的免疫疗法（AST-008，一种TLR9激动剂寡核苷酸的SNA结构）正在默克尔细胞癌患者中进行II期临床试验（NCT03684785）。

来源：Exicure官网

据悉，该临床试验由总部位于美国芝加哥的生物技术公司Exicure主导。Mirkin教授是该公司的共同创始人之一。除了肿瘤领域，Exicure基于SNA的主要项目还涉及炎性疾病、遗传性疾病等。