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序言

在I期临床试验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐的PR2D (Recommended Phase II Dose)，即可以开始启动II期临床试验。II期临床试验又称为探索性临床试验，是新药首次在患者身上进行、以探索有效性为目的临床试验。由于新药临床研究费用高昂、周期较长，作为承上启下的II期临床试验设计至关重要。申办者希望通过II期临床试验，能尽快发现很有前景的新药而不至于过早终止研究，同时又希望能尽早终止无效新药的进一步试验。

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II期临床试验全景图

I期试验侧重于新药安全性和药代动力学，而II期试验重点则转移到药效学上。II期临床试验主要目标是初步考察新药能否在目标患者人群中建立药效学相对比较一致、药物的毒性可以接受的水平。

2.1 是什么(Who)

II期临床试验主要用于评价新药在目标患者上的初步有效性和安全性。

2.2 为什么(Why)

II期临床试验目的与研究药物有效性有关，其寻求回答的问题包括：①药物在I期临床确证的安全剂量范围内对某一特定适应症的有效性如何？②患者短期的新药不良反应和风险是什么？

2.3 做什么(What)

II期临床试验包括：①确定新药作用于目标患者的最大和最小有效剂量范围，为III期临床试验剂量提供参考；②新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系，即药代动力学和药效学关系。根据目的不同，II期临床有时又分为IIa期和IIb期。

2.4 怎么做(How)

试验顺序：一般按照IIa期、IIb期序贯实施；

设计原理：II期作为探索性试验，可以采用多种设计方法，如同期对照、自身对照、开放试验、三臂试验(阳性药、安慰剂、试验药)、剂量-效应关系等的研究；

受试者：目标适应症患者

样本量：几十到数百人

判断终点：客观缓解率等

接下来以肿瘤新药的II期临床为例，介绍常见II期临床试验设计。

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肿瘤新药的II期临床设计

Ⅱ期临床试验设计方法根据有无对照组设置，分为单臂试验和随机对照试验。另外，还包括随机撤药试验设计等。

3.1 单臂临床试验设计

单臂研究(Single Arm Study)：即单组临床试验，顾名思义，就是仅有一个组的研究，没有为试验组设计相对应的对照组；常用于新药研发的Ⅱa期。肿瘤新药II期临床试验中，往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨，目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种，以便进一步深入研究。单臂试验又分为单臂单阶段和单臂多阶段，最简单的试验设计即为单臂单阶段试验，其在计划的样本数量的病人都接受治疗后，根据治疗效果最后得出试验结论。单臂单阶段试验设计的缺陷是：如果在达到最后样本量之前，发现治疗无效，也不能终止试验，造成资源浪费和伦理学困境。

单臂多阶段试验设计能够避免单阶段试验设计的缺陷，其能在某试验组疗效未达到预期效果时，终止该试验组的研究，避免更多的受试者接受无效治疗。

上述单臂多阶段试验计算具体样本量时，又分为最佳设计(optimal design)和极大极小设计(min-max design)。

单臂多阶段设计一般用于探索性研究，其优点在于多阶段设计有明确的早期终止研究的准则，当试验药的有效率较低时，可以在早期终止研究，避免更多的受试者接受无效的治疗；多阶段设计也可用来早期淘汰不良反应高的药物。

3.2 随机对照II期临床设计

由于II期临床试验属于探索性人体试验，其样本量少，故大多数II期临床试验设计为单臂、非随机化，并且不设对照组，而是采用历史数据对照，这增加了对新药有效性判断的不确定性。为了降低III期临床试验失败的风险，作为前瞻哨所的II期临床鼓励采用随机对照设计，并且保证样本量具有一定统计学估算基础。尽管II期随机对照临床设计没有足够的统计把握度对新药和标准治疗间做出决定性的评价，但这种设计可以为有前景的新药优先进入III期试验提供量化依据。II期随机对照临床试验设计可应用于评价：多种剂量、多种给药方案、试验治疗和标准治疗对比的研究，为III期临床试验设计提供更加具有借鉴意义的数据。II期随机对照临床试验设计一般流程如下图所示。

II期随机化对照临床试验主要目的是通过对所试验药物的有效率进行评估，从而选择有效率最佳的剂量、给药方案或候选药物进入III期临床试验。II期随机化临床试验所需的样本量不足以对试验药提供明确的优效性、非劣效性或等效性进行推断。

3.3 随机撤药设计

随机撤药研究是指通过接受一定时间受试药物治疗的对象出现疾病稳定性状态后，被随机分配继续使用受试药物治疗或使用安慰剂(即停用活性药物)治疗；继续接受药物治疗组和安慰剂组之间出现的任何差异都可以证明活性药物的疗效。随机撤药设计的优点是：病人经过安慰剂使用阶段比较短，伦理学风险被大大降低。随机撤药方法适合于复发性疾病发作的药物(例如抗抑郁药)，抑制症状或体征(慢性疼痛、高血压、心绞痛)的药物临床对照试验等。

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思考

II期临床试验一般是新药首次应用于目标患者，以观察新药的初步有效性、安全性数据。由于III期临床试验一般为大规模确证性试验，其常常为多中心、大样本、长周期的临床试验，是FDA评价、批准新药最关键的证据，而作为先头部队的II期临床试验对III期具有重大意义。合理科学的II期临床试验设计，不仅能够在早期辨析新药进一步开发的价值，同时还能够为III期临床试验推荐合理的临床定位、拟用于治疗适应症、适宜的纳入疾病人群的选择、主要疗效指标、安全性指标、给药剂量、给药方法、疗程等，可谓责任重大。迟发性毒性是II期临床试验中的问题之一，建议II期临床试验注意同时检测反应和毒性变量。另外，孤儿药或有重大突破性疗法新药在完成II期临床试验后，申办者可向FDA申请上市，FDA在评估患者利益/风险比后，可“有条件批准”该类新药基于临床II期数据提前上市销售；在新药上市销售期间，申报者仍需继续进行临床III期试验，以便产品最终获批。正所谓“秤砣虽小压千斤”，II期临床试验在整个新药临床试验中起到承上启下的作用。

参考文献：

1.临床试验的设计与分析

2.药物临床试验方法学

3.肿瘤新药Ⅱ期临床试验中的多阶段设计

4.抗肿瘤药物Ⅱ期临床研究设计考虑要点

5.中药新药临床研究一般原则

6.抗肿瘤药物的ii期临床试验--靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍