TGFβ信号传导在癌症进展中起着关键作用，大多数癌细胞可通过影响基因表达、免疫抑制细胞因子释放以及上皮可塑性获益于TGFβ表达水平增加。TGFβ能够使癌细胞具有侵袭性、扩散性、干细胞特性以及对治疗产生耐药性。肿瘤微环境中由癌细胞、间质成纤维细胞和其它细胞释放的TGFβ可通过塑造肿瘤的结构、抑制免疫细胞的抗肿瘤活性从而产生阻止或削弱抗癌免疫疗法疗效的免疫抑制微环境，以进一步促进癌症进展。因此，抑制TGFβ信号传导被认为是增强免疫疗法疗效的首要途径之一。

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

7月24日，最新发表在Nature Reviews Clinical Oncology杂志上的一篇题为“TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy”的综述中，来自加州大学旧金山分校以及基因泰克的3位科学家总结了肿瘤及其微环境中TGFβ信号传导的潜在机制，讨论了抑制这些信号传导机制的方法，以及这些方法在癌症免疫治疗中的应用。

一、癌症及其微环境

图1 肿瘤微环境中细胞类型的异质性 | 癌细胞不规则地分布在肿瘤内，并广泛地与基质成纤维细胞和免疫细胞相互作用。肿瘤中还散布着血管和淋巴管。（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

如图1所示，肿瘤内，癌细胞可能只占一小部分，大部分是基质细胞，包括成纤维细胞、髓系细胞和淋巴细胞，以及周细胞和内皮细胞。其中，基质成纤维细胞和成纤维细胞样细胞被称为癌相关成纤维细胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)，在提供有益的肿瘤基质方便发挥了关键作用，这类细胞散布在肿瘤细胞群之间，以便更好地与癌细胞沟通。CAFs被认为起源于在响应炎症和肿瘤源性信号时激活的成纤维细胞以及响应细胞因子（包括TGFβ）的上皮细胞和内皮细胞。

图2 癌相关成纤维细胞和内皮细胞对TGFβ的响应（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

肿瘤微环境中还包含多种类型的先天免疫细胞和适应性免疫细胞。正常情况下，T细胞和NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性作用，树突状细胞(DCs)向T细胞呈递肿瘤抗原，巨噬细胞和中性粒细胞通过吞噬作用清除细胞和细胞碎片。不过，肿瘤微环境中的局部细胞因子（包含TGFβ）会影响这些细胞类型的行为，使其中一些细胞获得与促进肿瘤发展相关的功能变化。包括骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Treg)在内的多种细胞类型能够抑制CD8+T细胞的分化和肿瘤抑制活性。而TGFβ可促进Treg细胞分化，使得Treg细胞抑制适应性和先天免疫反应。

二、TGFβ的生物学基础

图3 与TGFβ受体和Smad蛋白相关的TGFβ的激活以及信号传导抑制（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

哺乳动物基因组编码三个TGFβs：TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它们以潜伏态分泌。如图3a所示，TGFβ1二聚体以含其前体片段（ prosegments）的复合物的形式表达。潜伏态TGFβ1复合物的激活涉及到TGFβ1前体片段中RGD基序与整合素β链的非共价结合，同时可能还需要物理张力和蛋白酶来从潜伏态复合物中释放激活的TGFβ1二聚体（图3c）。激活的TGFβ1可结合细胞表面上的TGFβII型(RII)和I型(RI)受体异聚复合物（图3d）。之后，配体-激活受体复合物（ligand-activated receptor complexes）会激活Smad2和Smad3，而Smad2和Smad3与Smad4结合形成三聚体复合物并移位到细胞核中。这些Smad复合物与具有高亲和力的DNA结合转录因子和共同调节因子合作来激活或抑制基因转录。

三、TGFβ定义癌细胞表型

图4 TGFβ对癌细胞上皮可塑性的影响（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

自分泌和旁分泌TGFβ最常见的是导致部分上皮-间质转化(EMT)，这一过程涉及基因表达模式的广泛重编程以及细胞极性的转换。EMT相关的这些变化使细胞定向迁移和侵袭成为了可能，这是癌细胞扩散的先决条件。伴随着EMT相关的变化，癌细胞还能够获得干细胞样特性（stem cell-like characteristics），包括对治疗的耐药性增加、免疫抑制配体的表达和释放增加、阻止衰老的能力增加以及DNA修复能力降低（进而增强基因组的不稳定性）。

四、TGFβ对免疫细胞群的作用

TGFβ信号传导对协调先天免疫和适应性免疫的关键细胞类型展现了强大的免疫抑制活性，削弱了肿瘤微环境中固有免疫细胞的抗肿瘤潜能。因此，抑制TGFβ信号有望增强髓系细胞和淋巴细胞的抗肿瘤反应。

图5 TGFβ对免疫细胞群的作用 | TGFβ信号传导对不同的免疫细胞类型有重要影响，能够刺激或抑制多种免疫细胞的活性。TGFβ信号传导的药理和/或遗传抑制也可以影响特定的细胞类型。（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

在先天免疫细胞中，NK细胞在抗肿瘤免疫的早期和晚期都表现出抑制肿瘤的功能。这类细胞激活型受体（NKG2D）与癌细胞上的MICA或MICB蛋白结合能够诱导NK细胞激活、产生细胞因子、脱粒，以及释放细胞毒性潜能。然而，TGFβ1可直接或间接抑制NKG2D的表达。

TGFβ还能影响肿瘤内的髓系细胞类型，包括MDSCs、巨噬细胞（macrophages）和中性粒细胞（neutrophils）。这些细胞在肿瘤生长的早期积累，以响应由肿瘤细胞产生的趋化因子和细胞因子（包括TGFβ）。虽然巨噬细胞和中性粒细胞的进化是为了清除感染源和受损细胞，但在癌症发展期间，它们响应由癌细胞和/或肿瘤微环境中的其它细胞释放的因子（如TGFβ），发展出了促肿瘤表型，分别为M2样表型和N2样表型。MDSCs可抑制NK细胞的活性，并有助于TGFβ的转移作用。TGFβ还可抑制DCs细胞和其它髓系细胞的抗原递呈，促进免疫抑制活性。

TGFβ对适应性免疫系统中CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应也有抑制作用，这可以通过直接影响CD8+T细胞或间接影响控制CD8+T细胞功能的的辅助细胞来实现。

五、TGFβ抑制剂

一系列抑制TGFβ信号传导的候选药物/疗法已被开发出来，且正在接受评估，其中一些已经在临床试验中进行测试（表1）。大部分抑制TGFβ 信号传导的候选药物/疗法属于以下4大类：1）抑制TGFβ受体激酶的小分子，如Galunisertib及其下一代衍生物LY3200882(NCT02937272、NCT4031872)、vactosertib以及PF-06952229 (NCT03685591)；2）阻止TGFβ与受体结合的抗体，如Fresolimumab及其下一代衍生物SAR439459（NCT03192345）、NIS793 (NCT02947165)、IMC-TR1；3）TGFβ配体陷阱，如AVID200 (NCT03834662)、Bintrafusp；4）选择性干扰潜伏态TGFβ复合物激活的药物，如ABBV-151 (NCT03821935)。

表1 测试TGFβ信号传导抑制剂的临床试验

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

值得一提的是，由于TGFβ抑制剂单药治疗临床疗效有限，目前业界正在尝试大量的联合治疗，如联合细胞毒性药物、放疗、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）、癌症疫苗、过继T细胞转移疗法（如CAR-T）。

六、总结与展望

TGFβ信号传导通过直接作用于肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤微环境中的其它细胞类型，在癌症进展中发挥了关键作用。TGFβ信号传导活性高已被证实与多种抗癌治疗的耐药性有关，包括化疗和分子靶向治疗。肿瘤内TGFβ信号增强也是患者响应免疫疗法的障碍。那些能够响应PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体以及CAR-T细胞疗法的少部分患者都表现出较低的TGF-β信号特征。该综述的作者们认为，毫无疑问，抑制TGFβ信号传导将增强患者对抗PD-1–PD-L1疗法的响应。

考虑到TGFβ信号在非病理生理过程中的作用，系统抑制TGFβ信号传导会伴随不良事件的发生并不令人惊讶。尽管对破坏TGFβ信号传导生理活性可能会导致不良事件的这一担心曾大大阻碍TGFβ抑制剂的开发，但目前TGFβ抑制剂的早期临床试验显示，不良事件一般可控制，且这类疗法在与免疫检查点抑制剂联合使用时，反应显著且持久。未来，瘤内选择性靶向TGFβ抑制剂将大大降低不良事件的严重程度并增加治疗机会。使用双特异性药物抑制TGFβ或使用药物干扰组织表达受限的TGFβ信号传导组成有望带来新疗法。此外，将TGFβ抑制剂与肿瘤靶向CAR-T细胞、病毒载体、纳米颗粒或溶瘤病毒相结合可能会提供额外的机会。