近日，分子胶明星公司Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议，推进靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的开发，包括在研疗法MRT-6160。
根据协议条款，诺华同意向Monte Rosa支付1.5亿美元的预付款。此外，Monte Rosa有资格获得最高达21亿美元的开发、监管和销售里程碑付款等（22.5亿美元约合人民币160亿元）。
重金下注，分子胶药物对诺华而言有怎样的吸引力？
重金下注
Monte Rosa Therapeutics总部位于美国波士顿，该公司成立于2018年，是一家专注于分子胶药物开发的生物技术公司，其核心技术平台为QuEEN平台，主要致力于分子胶药物的发现与开发。
根据协议条款，Monte Rosa将继续负责完成正在进行的MRT-6160的1期临床研究，诺华则从2期临床研究开始，负责所有临床开发和商业化。Monte Rosa将共同资助MRT-6160在美国的3期临床开发，并分享与生产和商业化相关的任何损益。
图1 Monte Rosa Therapeutics官宣合作
图片来源：Monte Rosa Therapeutics官网
资料显示，MRT-6160是一种正在研究的VAV1分子胶降解剂，VAV1是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白，临床前研究表明，VAV1深度降解，导致与免疫介导病症相关的细胞因子显著减少，而对其他蛋白质没有可检测到的影响。
该药物在多种免疫介导的疾病的临床前模型中显示出有前景的活性，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病等疾病。
事实上，这不是诺华与分子胶的首次“触电”。
早在今年7月，诺华分子胶蛋白降解剂最新研究登上《Science》，确立了WIZ降解作为一种全球可及的镰状细胞病的治疗新策略。
众所周知，镰刀型细胞贫血症（SCD）是一种普遍的、危及生命的血液疾病，可归因于β-血红蛋白的遗传突变。虽然目前已有首款获批的CRISPR/Cas9基因编辑疗法治疗该病，但该疗法涉及对DNA的基因编辑，且售价高达百万美元，SCD急需一种新的可及性更强的疗法。
诺华的研究人员在《Science》期刊上发表了题为“A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction”的研究论文，研究团队利用靶向Cereblon的分子胶化学文库来探索HbF的再激活。
该研究描述了一种靶向WIZ的分子胶蛋白降解剂，它通过降解WIZ，也能够上调HbF的表达，达到治疗镰刀型细胞贫血症（SCD）的效果。
先是分子胶相关研究登上《Science》，再是超20亿美元的分子胶相关合作，种种迹象表明，诺华正加强在分子胶领域的管线布局，为其增添“新武器”。
超百亿合作
分子胶药物（molecular glue）是一类能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物。
它们与传统药物的作用机制不同，分子胶通过特异性调控蛋白质的功能和相互作用，介导目标蛋白的降解或功能修饰，从而实现治疗效果。
这种机制为靶向“不可成药”蛋白质提供了新的途径，极大地拓展了药物设计的范围和应用前景，而分子胶药物则逐渐成为各大制药巨头关注的焦点。
表1部分分子胶药物交易
数据来源：公开资料整理
据不完全统计，近两年涉及分子胶药物交易总金额已超100亿美元，合作药企包括辉瑞、诺和诺德、罗氏等，展现了制药巨头对于分子胶领域的高度兴趣，以及分子胶在靶向蛋白质降解领域的应用潜力。
值得一提的是，在已经上市的分子胶药物中，其市场潜力不容小觑，例如已经被FDA批准的2款分子胶来那度胺和泊马度胺。
药智数据显示，2005年—2023年，来那度胺累计销售额已达6344亿元，于2021年达到销售峰值832亿元。
图2 2005年—2023年，来那度胺每年销售额情况
图片来源：药智数据
泊马度胺市场号召力同样在线，2011年—2023年累计销售额1372亿元，近3年的年销售额均破2百亿元。
如此强劲的市场表现，自然吸引更多制药巨头纷纷布局分子胶药物。
在研管线
目前来看，分子胶药物最重要的应用领域为抗肿瘤领域（尤其是多发性骨髓瘤），部分在研管线详见表2。
表2部分分子胶抗肿瘤药物在研进展
数据来源：Clinicaltrials.gov
CC-122
是一种具有免疫调节和直接抗肿瘤作用的小分子药物，其主要作用机制是通过调节cereblonE3泛素化连接酶复合体CRL4CRBN的底物受体，从而影响肿瘤细胞的生长和存活。
研究结果表明，CC-122作为一种cereblon调节剂，在直接针对恶性B细胞和免疫调节方面展现出潜力，并在一些临床研究中显示出抗肿瘤活性和免疫调节效果。
ICP-490
诺诚健华自主研发的创新药，源自诺诚健华的分子胶平台。
ICP-490通过与CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，可诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解，从而诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生存及增殖，发挥直接抗肿瘤作用。
此外，ICP-490可刺激T细胞活化，释放白介素IL-2，增强效应T细胞的功能，发挥免疫调节效应。
结语
近年来，分子胶药物因其在治疗“不可成药”靶点方面的潜力而受到制药行业的极大关注，市场趋势向好、研究进展活跃，且有多个制药巨头在此领域布局，预示着分子胶药物未来可能成为小分子药物研发的热点。
