免疫疗法因其疗效持久、副作用低等优势在众多癌症创新疗法中日益突出，其中阻断PD-1/PD-L1检查点的单克隆抗体已获批治疗多种癌症，但是仍有许多患者对这一疗法反应差或根本没有反应。

所以现在迫切需要一种具有靶向性且耐受性良好的免疫疗法来将PD-1疗法的益处扩展到更多的患者。目前研究人员正广泛利用联合疗法来改善PD-1的阻断功效和抗肿瘤免疫应答的持久性，但其中的很多组合疗法却具有更高的毒性。

6月24日，再生元在Science Translational Medicine以封面论文的形式发表了有关CD28双特异性抗体联合PD-1抗体的新研究进展。研究人员在动物模型中进行的临床前研究中发现，新型CD28共刺激双特异性抗体与抗PD-1疗法西米普利单抗（cemiplimab）联合使用，在多种癌症模型中可显著增强抗肿瘤活性，产生长期的T细胞抗肿瘤记忆，且与系统细胞因子释放综合征无关。

在结合免疫检查点抑制剂（紫色）和CD28共刺激双特异性抗体（绿色）联合治疗下，T细胞（黄色）与肿瘤细胞（活细胞为棕色，死细胞为蓝色）之间的相互作用。CD28双特异性抗体使肿瘤细胞与T细胞交联，而免疫检查点抑制剂可防止T细胞失活，从而促进对肿瘤细胞的杀伤作用。Waite等人证明这种免疫治疗组合在多种癌症小鼠模型中都是安全有效的，包括那些对免疫检查点抑制剂单药治疗耐药的小鼠。（图片来源：HRATCH ARBACH）

CD28为充分激活T细胞提供了一个众所周知的强大通路。再生元所设计的CD28共刺激双特异性抗体能用来桥接T细胞与癌细胞，通过CD28通路选择性激活肿瘤位点中的T细胞，并协同增强抗PD-1疗法和/或CD3双特异性抗体的抗肿瘤活性。

今年1月8日，再生元曾在另一篇发表于Science Translational Medicine上的封面论文中描述了联合CD28共刺激双特异性抗体与CD3双特异性抗体治疗前列腺癌和卵巢癌的突破进展，凸显了这种疗法的治疗潜力。

包括霍奇金淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和肾癌等在内多种癌症在治疗之初可能对检查点抑制剂产生反应，但很快会产生耐药性。新论文中，在动物模型和细胞培养物中，CD28共刺激双特异性抗体与西米普利单抗结合后治疗前列腺癌（PSMAxCD28）或其它上皮癌（EGFRxCD28）均显示T细胞的肿瘤杀伤作用增强了。最重要的是，这一组合克服了这几种癌症对抗PD-1单药治疗的耐药性。

PSMAxCD28双抗与PD-1单抗治疗协同作用，诱导抗肿瘤免疫（图片来源：Science Translational Medicine）

EGFRxCD28双抗与PD-1单抗协同作用诱导抗肿瘤免疫（图片来源：Science Translational Medicine）

此外，T细胞基因分析，以及给接受了联合治疗的小鼠再次进行肿瘤移植，均证明治疗后T细胞获得了对癌细胞的长期记忆。而当单独使用西米普利单抗治疗时，这种长期T细胞免疫记忆的产生很有限。

"这项临床前研究表明，对于那些通常对当前单药治疗具有耐药性的癌症，我们的CD28共刺激双特异性抗体与其它免疫疗法结合使用可以触发肿瘤的靶向消除，"再生元癌症免疫学研究高级主任D dimitris Skokos博士说，"相较于西米普利单抗单独治疗，西米普利单抗激活的T细胞加上CD28共刺激双特异性抗体的抗肿瘤效果更深入、更持久。此外，系统细胞因子释放历来是CD28超激动剂（superagonists）的挑战，而我们的动物研究中没有观察到系统细胞因子释放综合征。“

再生元计划在2020年针对三种不同的CD28共刺激双特异性抗体候选药物进行临床试验。第一个PSMAxCD28双抗（REGN5678）联合西米普利单抗治疗前列腺癌的试验正在进行中，包含几个剂量递增的患者治疗队列。此外，公司计划在今年年底之前开始EGFRxCD28双抗（REGN7075）联合西米普利单抗治疗实体瘤的临床试验，其中可能包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和结直肠癌。另一项临床试验将研究MUC16xCD28双抗（REGN5668）联合西米普利单抗或MUC16xCD3双抗（REGN4018）治疗卵巢癌的潜力。