新药介绍

Oliceridine（商品名为Olinvo®）由Trevena研发，于2020年8月7日获得FDA批准上市，用于治疗中、重度急性疼痛。该药于2015年被FDA授予治疗中至重度急性疼痛的快速通道，2016年获FDA授予控制中至重度急性疼痛的突破性疗法认定。

2018年5月，Trevena授权给江苏恩华药业股份有限公司在中国进行Oliceridine的开发和销售。2020年4月1日，该药IND申请获得国家药品监督管理局（NMPA）承办，为化药一类，并于2020年6月获得临床默示许可，用于治疗中重度急性疼痛。

图1. Oliceridine结构式

Oliceridine注射剂是选择性阿片μ受体激动剂，只激活G通路而不影响β-arrestin通路。β-arrestin通路的作用被认为与阿片相关的不良反应如便秘，呼吸衰竭和耐受性等有关。

阿片类药物是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的金标准。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，基因敲除显示μ受体负责止痛，但也是呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的原因。研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中阵痛作用是通过激活G通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β-arrestin通路调节。

关键临床研究

该药物的批准主要基于两项III期临床试验和一项真实世界研究。

1. 在硬组织（囊炎切除术）急性疼痛中的III期临床试验APOLLO-1

APOLLO-1（NCT02815709）是一项针对囊炎切除术后中、重度疼痛患者的III期、双盲、随机对照试验，共有389名患者接受了药物治疗。所有oliceridine剂量组（0.1 mg、0.35 mg和0.5mg）均迅速缓解中重度急性术后疼痛，镇痛率分别为50%、62%和65.8%， 0.35 mg和0.5mg剂量组的镇痛率与吗啡组（4 mg）相当。与吗啡相比，它在呼吸和胃肠道不良反应方面具有良好的安全性和耐受性。

2. 在软组织（腹壁成形术）急性疼痛中的III期关键临床试验APOLLO-2

APOLLO-2（NCT02820324）是一项针对腹部成形术后急性疼痛的随机、对照的III期试验，共有401名患者接受了药物治疗。oliceridine三种剂量方案（0.1 mg、0.35 mg和0.5mg）均观察到有效的镇痛作用，镇痛率分别为61.0%、76.3%和70.0%， 其中，0.35 mg和0.5mg剂量的oliceridine表现出与吗啡相当的功效。在10-15分钟，0.35 mg、0.5 mg 的oliceridine治疗应答率显著高于吗啡组。

3. III期真实世界安全性研究ATHENA

ATHENA研究是一项III期、多中心、开放性研究，评估了768例中、重度急性疼痛患者使用oliceridine的安全性。这项研究在美国41个研究中心进行。手术后急性疼痛患者占研究人群的大多数（94%），最常见的手术类型为骨科（30%）、结直肠（15%）和妇科（15%）。研究结果显示不良事件多为轻度或中度。最常见的不良反应是恶心、呕吐和便秘。结果表明，在各种外科和医疗条件下，oliceridine治疗急性疼痛通常是安全和耐受性良好的。此外，oliceridine在被研究的患者群体中的表现是一致的，包括老年和肥胖患者，他们更容易产生阿片类药物相关的不良反应。

黑框警告：Olinvo®带有成瘾、滥用、呼吸抑制、新生儿阿片戒断综合征以及与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂并用的风险等严重不良反应。与其他用于静脉内给药的阿片类药物不同，Olinvo®的最大建议每日剂量上限为27毫克。

术后疼痛的治疗

静脉注射类阿片类药物是数百万医院患者的重要治疗选择，据估计每年有4500多万患者接受此类止痛药。对于预计会出现严重、长期或深部/内脏疼痛的手术，静脉注射类阿片类药物被认为是患者疼痛管理方案的重要组成部分。这些复杂而痛苦的手术越来越多，给医院系统带来了越来越大的负担。然而，静脉注射吗啡等药物有局限性，包括恶心、呕吐和呼吸抑制等不良反应，这对患者的康复产生负面影响。

临床上仍然需要一种有效且耐受性良好的静脉镇痛药，特别是对于那些更易受到这些剂量限制性不良反应影响的患者，如老年人、肥胖者或肾功能受损者。目前的医院趋势表明，这些高危患者的数量正在增长。临床研究表明，Oliceridine比吗啡更快达到阵痛峰值，等效镇痛剂量下Oliceridine引起的胃肠功能障碍和呼吸抑制风险比吗啡少。

根据药渡数据库，截止发稿，全球共有96款治疗术后疼痛的药物，其中批准上市的有33款，研发进行中的有27款，撤市和终止研究的有28款。

靶点竞争格局

根据药渡数据库，搜索靶点MOR1，显示出97条数据结果，这些药物主要集中在治疗疼痛和神系统疾病领域。

图2 全球MOR1靶向药物适应症分布，图片来源于药渡数据库，截止2020年8月

图3 全球MOR1靶向药物研发进度，图片来源于药渡数据库，截止2020年8月

图4 全球MOR1靶向药物类型分布，图片来源于药渡数据库，截止2020年8月

图5 全球MOR1靶向药物研发公司分布，图片来源于药渡数据库，截止2020年8月

其中，治疗术后疼痛的MOR1靶向药物有10种，Morphine-6-glucuronide (吗啡-6-葡萄糖苷酸)处于研发第一梯队，也是中国唯一的MOR1靶向在研药物，属于中国1类新药。

精氨酸布洛芬/盐酸曲马多是一种由环氧化酶抑制剂（精氨酸布洛芬）和阿片受体激动剂（盐酸曲马多）组成的复方，用于治疗牙齿疼痛和术后疼痛。由Farmalider研发，目前处于临床III期。

同样用于术后镇痛的在研药物还有吗啡-6-葡萄糖苷酸它是吗啡在体内的活性代谢物，属于阿片类镇痛药物，以MOR1为靶点。与吗啡制剂相比，吗啡-6-葡萄糖苷酸注射液镇痛活性更强，维持时间更长，耐受性更好，可有效改善恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应。该化合物最初由CeNeS Pharmaceuticals（研发代码CEE-04410）研发，2008年，该公司被PAION收购。2014年该药在中国的研发权利授权给宜昌人福医药。然而在中国江苏恒瑞医药（研发代码M6G）也正在进行临床I期试验。

小结

我国目前全身和局部麻醉药品市场规模合计约为50亿元，麻醉药品市场规模约为20亿元。我国麻醉药品人均消耗量为发达国家的1/10，医用吗啡消耗量占全球2%，与其他国家的麻药相比那个药水平差距悬殊。而且过去5年，我国麻精药品复合增长率在28.5%，高于医药行业平均增长速度，凸显出有巨大的临床需求未被满足。但吗啡、芬太尼、杜冷丁等成瘾性和不良反应较多的品种的市场逐年萎缩。因此，开发靶点专一、安全性高、治疗窗更宽的麻醉镇痛品种契合国内外研发和临床应用的趋势，为数量日益攀升的手术患者提供依从性更好的药物，为医生提供更多选择的机会。