SARS-CoV-2引起的新冠肺炎CovId-19仍在全球范围内持续流行，对数千万生命和经济造成了严重影响。前期研究推测，SARS-CoV（引起非典的冠状病毒）和SARS-CoV-2的祖先可能起源于蝙蝠，但无论是SARS-CoV-2还是冠状病毒的祖先，其是直接传播给人类还是通过中间宿主进行传播仍尚未明确。

血管紧张素I转化酶2（ACE2）是SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白（S）的功能受体，其在哺乳动物中具有保守性，这也使得SARS-CoV-2的宿主范围可能会非常广泛。因此，了解SARS-CoV-2和相关冠状病毒的宿主范围对于预测和控制未来新冠肺炎大流行至关重要。

2020年8月20日，来自美国加利福尼亚大学的研究团队在《PNAS》上发表了SARS-CoV-2潜在宿主的最新研究成果，通过对410种脊椎动物的ACE2序列的保守性及其作为SARS-CoV-2受体的潜力进行分析后发现，灵长类动物和猿类感染SARS-CoV-2的风险最高，其次是哺乳动物，而蝙蝠及穿山甲物种的感染风险较低。还检测到所有哺乳动物的ACE2编码序列中选择和加速进化的重要信号，其中蝙蝠由于加速进化水平特别高，处于特异性选择压力之下。

https://doi.org/10.1073/pnas.2010146117

研究人员首先鉴定了410种脊椎动物（包括252种哺乳动物，72种鸟类，65条鱼类，17种爬行动物和4种两栖动物）的ACE2同源序列，分析其对应于已知SARS-CoV-2 S的结合残基的25个氨基酸与人ACE2中的相似性，并根据该残基氨基酸与SARS-CoV-2 S的RBD之间的相互作用预测每种物种中ACE2与S的结合度，即感染SARS-CoV-2的风险程度。结果发现，感染风险最高的是灵长类动物和猿类，其ACE2的 25个结合残基均与人ACE2相同。其次是鲸类，鹿，啮齿动物，类鸟灵长类等28个物种。而所有的蝙蝠及穿山甲物种的感染风险非常低。

不同物种中的ACE2结合残基及与SARS-CoV-2s蛋白的预测结合倾向

然后，研究人员选择了28个代表性物种，对其ACE2与SARS-CoV-2 S的结合结构分析，发现这28个物种的结合结构沿着Cɑ骨架高度同源。为了进一步评估结合残基处的氨基酸变化是否可能会影响ACE2与SARS-CoV-2 S的结合，研究人员对人体内ACE2结合残基的变异进行分析，鉴定出11个ACE2结合残基变体，但所有变体的出现频率都很低。对其中6个错义变体进行结构同源性评估，发现有四个是中性的，两个是弱化的，不会加强ACE2 与 SARS-CoV-2 S的结合。

结合倾向与结构同源性分析结果一致

接下来，研究人员分析了ACE2变异在脊椎动物中的进化演变，发现大部分ACE2序列在脊椎动物和哺乳动物间都是显著保守的。对这些序列的加速进化和阳性选择进行测试，发现了ACE2残基在哺乳动物中的阳性选择，哺乳动物中约10％的密码子被加速，18个的残基被阳性选择。19个加速残基中包括两个正向选择的密码子（Q24和H34），可以加强残基与SARS-CoV-2 S的相互作用。

ACE2和SARS-CoV-2结合界面的残基处于阳性选择

鉴于ACE2在哺乳动物中普遍存在适应性进化的特征，研究人员使用64种哺乳动物，尝试测试是否有哺乳动物谱系与其他哺乳动物相比进化的特别迅速。结果发现，蝙蝠具有特别高的加速进化水平，其加速残基中的T27和M82是SARS-CoV-2 S的结合残基，Q728则在除果蝠外的37种蝙蝠中均完美保守。这表明相对于其他哺乳动物，ACE2在蝙蝠中处于谱系特异性选择压力之下。

简而言之，该项研究结合比较基因组学和蛋白质结构分析的方法，对脊椎动物物种中ACE2 与SARS-CoV-2 S的结合亲和力进行了评估，加强了有关SARS-CoV-2天然宿主范围的早期发现，为选择合适的动物模型进行COVID-19研究以及鉴定可能作为SARS-CoV-2传播介质的物种提供了有用的思路起点。