9月23日(瑞士当地时间)，聚焦神经退行性疾病的瑞士临床阶段生物制药公司AC Immune SA(NASDAQ: ACIU)宣布，罗氏集团成员基因泰克(Genentech)通报了anti-Tau(抗τ蛋白)单抗semorinemab在针对早期阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)的II期临床试验中未能证明疗效。受此消息影响，AC Immune美股价格暴跌逾40%。(图表1)

图表1. AC Immune股价受AD疗法II期临床影响

来源：Google、中康产业资本研究中心

此项II期临床试验TAURIEL(NCT03289143)是一项多中心、随机、安慰剂对照、平行分组试验，对于试验参与者、研究者、结果评估者设盲。该试验招募457名具有前驱或轻微阿尔茨海默病的患者(50-80岁)，在位于美国、加拿大、澳大利亚和欧洲9国的97个试验中心开展。3个治疗组静脉注射不同剂量的药物，对照组静注安慰剂，然后在注射罗氏开发的τ蛋白示踪剂[18F]GTP1(RO6880276)之后，收集PET影像、生物标记物数据，以及量表数据。

对试验结果的分析表明，试验未能达到主要疗效终点，即治疗73周后临床痴呆评定量表-总分(ClinicalDementia Rating Scale - Sum of Boxes, CDR-SB)相对于基线的减少未达预设目标。CDR-SB的评分范围为0-18分，较高的评分表示较差的认知。此外，试验也未能达到两项关键的次要终点，分别基于阿尔茨海默病评定量表认知分量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 13,ADAS-Cog13)和阿尔茨海默病协作研究日常能力量表(Alzheimer's DiseaseCooperative Study Group - Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADL)。

II期试验失败的原因及影响

虽然试验参与者量表数据分析指示试验未达终点，但AC Immune公司的CEO Andrea Pfeifer认为目前的数据还不够充分。最终确定的结论需要结合PET影像数据、生物标记物数据来分析semorinemab与τ蛋白的相互作用情况。基因泰克计划在即将到来的医学会议上报告数据，很可能是11月4-7日的第13届CTAD(阿尔茨海默病临床试验，Clinical Trials onAlzheimer's Disease)会议。

研究认为，β淀粉样蛋白(amyloid beta，Aβ)聚集形成斑块，含有τ蛋白的神经原纤维缠结，以及神经元的退化是AD发生发展的关键过程。τ蛋白是一种微管相关蛋白，其功能包括为真核细胞特别是神经元提供机构支持和稳定性。在AD和其他神经退行性疾病中，过度磷酸化的τ蛋白作为病理性聚集物形成的种子，形成神经纤维缠结，损害神经组织。由于τ蛋白的聚集与AD的严重程度有更直接的关系，部分药物开发者乐观地认为τ蛋白可能是一个更好的靶点，相比很难用药物靶向的淀粉样蛋白沉积。

Semorinemab(RO7105705, MTAU9937A, RG6100)是一种人源化anti-Tau IgG4单抗，由AC Immune和罗氏旗下的基因泰克合作研发，靶向胞外而非胞内的τ蛋白，从而限制小胶质细胞激活引起的炎症反应。此单抗可与人τ蛋白的全部六种异构体，包括单体和寡聚体，的N端结合，而且不受τ蛋白磷酸化状态的影响。Semorinemab在I期试验中安全性和耐受性良好，用药后AD患者血液中τ蛋白浓度是健康志愿者的2倍，这表明该单抗结合了大脑中的τ蛋白，并且从大脑转运至外周血液中。该药通过阻断或减缓病理性τ蛋白在大脑中的散布，有望减缓AD的疾病进展并改善患者认知能力(图表2)。

图表2. Semorinemab的作用机制示意

来源：罗氏公告、中康产业资本研究中心

因为目前对AD的病理的认知并不充分，脑科学的发展也极其有限，AD药物从发现到上市的研发损耗率达到惊人的98.7%，可谓“百死一生”。AD药物研发从II期向III期、III期向NDA转发两个阶段的成功率较低，仅有30%左右(图表3)。虽然II期试验TAURIEL的全部数据尚未公布，另一项针对中度AD患者的II期试验LAURIET(NCT03828747)还在进行中，但是据现有结果推测，罗氏和AC Immune的抗τ蛋白单抗很有可能是一次不成功的尝试。即使如此，目前并没有充足的证据质疑τ蛋白靶点的合理性。

图表3. 阿尔茨海默病药物研发损耗

来源：科睿唯安、中康产业资本研究中心

今年6月，《Nature Medicine》上发表了一项由Bradley Hyman领导，在美国马萨诸塞州总医院和哈弗医学院完成的研究：“Taumolecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer'sdisease”(τ分子的多样性导致阿尔茨海默病的临床异质性)。在仔细调查了32位AD患者的τ蛋白特征后，研究者发现在种子活性τ蛋白中存在未曾预料到的生化和生物物理差异。此外，不同形式的τ蛋白与疾病临床过程的不同进展性相关。此项研究说明目前对于AD的病理认知并不足够充分。

AC Immune公司的AD管线

除了抗τ蛋白单抗semorinemab，AC Immune公司的管线还包含多款AD药物(图表4)。ACI-3024是一款靶向细胞内τ蛋白的小分子药物，与礼来(Eli Lilly)合作研发。ACI-35.030是一款诱导针对磷酸化τ蛋白抗体应答的疫苗，与强生(J &J)合作研发，目前正在进行剂量递增的Ib/IIa期试验。对于AD药物的另一靶点β淀粉样蛋白(Aβ)，AC Immune与基因泰克合作进行关于抗Aβ单抗crenezumab一项长达5年的预防试验，预计2022年获得数据。该长期试验可以解答长期萦绕AD药物研发的一个问题，即2年或18个月的研究是否足以证明其对AD病程的影响可以持续数十年。AC Immune还在开发一款抗Aβ疫苗，用于治疗AD和与唐氏综合症相关的AD类认知障碍。τ蛋白示踪剂PI-2620处于AD的II期试验和进行性和上行麻痹(PSP)的I期试验中。

图表4. AC Immune的临床阶段管线(五角星表示2020年读取数据)

来源：AC Immune官网、中康产业资本研究中心

AC Immune，作为一家小规模的生物技术公司，敢于针对阿尔茨海默病开展众多管线，包括小分子药物、单抗药物、疫苗和τ蛋白PET示踪剂，这体现了一种无畏的探索精神。AC Immune是全球在AD领域耕耘最多的top10公司之一，其他公司有渤健(Biogen)、卫材(Eisai)、专注于中枢神经系统(CNS)领域的礼来(Eli Lilly)和灵北(Lundbeck)、谋求战略转移的艾伯维(AbbVie)、研究广泛的中科院上海药物所(SIMM)，以及其他几家生物技术公司。(图表5)

图表5. 全球在研AD药物数量top10公司

来源：公开信息，中康产业资本研究中心

阿尔茨海默病治疗药物概况

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，全球60%-80%的痴呆症病例由AD导致。根据国际阿尔茨海默病协会(Alzheimer's DiseaseInternational, ADI)统计，全球痴呆症患者在2018年有5000万，预计到2050年将超过1.5亿。全球痴呆症的经济负担在2018年为1万亿美元，预计到2030年将增至2万亿美元。

目前市场上的AD药物均为改善症状的药物，如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等，尚无能够减缓、阻止甚至逆转AD进程的疗法。美国FDA批准的上一个用于AD的新分子实体(NCE)还是17年前的盐酸美金刚缓释片。目前市场上的AD药物曾为重磅药物，但因为专利到期后被仿制药替代，目前全球销售额已处在较低水平。

2019年11月，中国国家药监局有条件批准了首创新药甘露寡糖二酸胶囊(GV-971)。该药由上海绿谷制药公司研发，是从褐藻中分离的酸性线状寡糖的混合物，被认为通过调节肠道菌群微生态发挥作用，适用于轻中度阿尔茨海默病的治疗和认知功能的改善。因为GV-971是有条件批准，尚需进一步评价作用机制、安全性和疗效。

在针对淀粉样蛋白β(Aβ)的药物中，渤健和卫材合作研发的aducanumab凭借高剂量组的疗效数据起死回生。今年8月，FDA基于3项关于早期AD患者的III期试验数据，接受了渤健关于aducanumab的上市申请。如果该药顺利获批，则将成为首个获批的疾病改善疗法(DMT)，成为AD药物史的里程碑。据推测，aducanumab获批后可能会产生50-100亿美元的销售峰值。(图表6)

图表6. 阿尔茨海默病药物全球销售额及预测

来源：科睿唯安、中康产业资本研究中心

结 语

阿尔茨海默病是一种既熟悉又陌生的疾病，一方面发病率较高，另一方面病理云山雾绕。虽然全球研发机构和制药企业对于AD药物的开发屡战屡败，但是不懈的努力和科技的持续发展，一定能够最终攻克这种顽固疾病。那些在AD药物荆棘满布的探索之路上，虽然披荆斩棘然而不幸失败的勇士，虽败犹荣。