PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程。PARP抑制剂已被证明可为肿瘤携带BRCA1/2突变或其它同源重组缺陷的癌症患者带来显著的临床益处。

由于健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此仅抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，因此会对PARP抑制剂格外敏感，这也就是携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者更容易获益于PARP抑制剂的原因。

在过去几年里，已有4款PARP抑制剂（鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、奥拉帕利、尼拉帕利）获监管机构批准上市。然而，一个不可忽视的问题是，并不是所有携带BRCA1/2突变或其它同源重组缺陷的癌症患者都能响应PARP抑制剂，且一些最初响应PARP抑制剂的患者通常也会发展出耐药性。为了扩大PARP抑制剂的获益人群和疗效，很多团队在探索联合治疗策略。

来源：KSQ Therapeutic

10月24日，生物技术公司 KSQ Therapeutics在第32届EORTC-NCI-AACR分子靶点及癌症治疗研讨会（ENA 2020）上宣布，临床前数据显示，其领先候选项目KSQ-4279，一款潜力first-in-class 的USP1抑制剂可增强PARP抑制剂的疗效。在多种卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，KSQ-4279 联合PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza ）比单独使用其中任一种药物都更加有效。在一些模型中，这种联合治疗策略还引发了完全缓解（CR）。

USP1全称为ubiquitin specific peptidase 1，即泛素特异性肽酶1，是泛素特异性蛋白酶家族的一员，通过使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化来调控DNA损伤反应通路。USP1已被证明可通过促进DNA修复来帮助癌细胞存活。

CRISPRomics靶点发现平台鉴定USP1是一种有吸引力的靶点

KSQ利用公司专有的技术平台CRISPRomics发现了USP1抑制剂KSQ-4279。借助CRISPRomics，研究人员可应用CRISPR-Cas9基因编辑分析全基因组，以鉴定治疗靶点。KSQ利用该平台研究了超过600种癌细胞系中的20 000个基因。

KSQ的研究人员在体外评估了KSQ-4279的选择性和效力，并在体内评估了该分子的疗效和耐受性。在ENA 2020上，他们分享的主要结论有以下5点：

1）在BRCA1突变细胞中，KSQ-4279可诱导细胞周期阻滞和DNA损伤，导致细胞凋亡和死亡（下图）。

2）功能性基因组耐药筛选表明，USP1抑制剂和PARP抑制剂得分最高的耐药基因不同（下图）。

3）在卵巢癌PDX模型中，KSQ-4279单药治疗有效，表现出了剂量依赖性肿瘤生长抑制作用（下图）。

4）在多个卵巢癌和TNBC PDX模型中，KSQ-4279与PARP抑制剂联合使用比单独使用任何一种药物都有更显著的抗肿瘤活性，在PARP抑制剂仅能实现部分肿瘤控制的情况下，联合治疗导致了持久的肿瘤消退，多个肿瘤模型出现CR（下图）。

5）初步的安全性数据表明，KSQ-4279作为单药和与奥拉帕尼联合使用都具有良好的耐受性，没有证据表明存在剂量限制血液系统相关毒性（下图）。

在一份声明中，KSQ的CSO Frank Stegmeier博士表示，这些数据提供了令人信服的证据，证明USP1是一个有吸引力的药物靶点。与PARP抑制剂相比，KSQ-4279抑制了不同但互补的DNA修复通路。在BRCA缺陷临床前模型中，无论是单药治疗，还是与PARP抑制剂奥拉帕利联合，KSQ-4279都表现出了剂量依赖性肿瘤生长抑制，显示出了治疗卵巢癌和三阴性乳腺癌(TNBC)的潜力。

KSQ成立于2015年年底，致力于利用其CRISPRomics发现平台系统筛选全基因组以鉴定用于肿瘤和自身免疫性疾病治疗的最佳靶点。公司在过去几年里发展迅速，2017年筹集了7600万美元，一年后又筹集了8000万美元用于推进其先导项目。此次获得的新数据使KSQ有信心将KSQ-4279推进临床试验，公司希望能够在明年递交IND申请。“KSQ-4279很有希望成为一种新型肿瘤靶向治疗药物。”Stegmeier博士说道。