10月29日，再生元宣布，美国FDA已接受PD-1抑制剂Libtayo®（cemiplimab rwlc）的补充生物制剂许可证申请（sBLA），用于一线治疗PD-L1表达≥50%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该监管机构决定的《处方药使用费法案》日期是2021年2月28日。

此次sBLA是基于今年9月在2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）网络大会上公布的一项开放标签、随机、多中心3期试验的证据支持，该研究比较了Libtayo单药治疗与双重铂化疗用于一线治疗肿瘤细胞中PD-L1≥50%但不包括ALK、EGFR或ROS1突变的鳞状或非鳞状晚期NSCLC的有效性和安全性。研究入组了712例局部晚期NSCLC（IIIB/C期）患者，其均非手术切除或明确化疗的候选患者，或在接受明确化疗后病情进展的患者，或先前未经治疗的转移性NSCLC（IV期）。按1：1比例随机接受每三周静脉给予350毫克Libtayo，最多108周；或基于铂类的双联化疗方案4至6个周期。共同的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括总有效率、反应持续时间和生活质量。

研究发现，与化疗相比，Libtayo治疗组具体数据如下：使患者死亡风险降低了32％（危险比[HR] = 0.68；95％置信区间[CI]：0.53-0.87；p = 0.0022）；中位OS为22个月（95％CI：18个月，尚未评估），化疗组为14个月（95％CI：12-19个月）；降低了41％的疾病进展风险（HR = 0.59; 95％CI：0.49-0.72; p <0.0001）；中位PFS为6.2个月（95％CI：4.5-8.3个月），而化疗组为5.6个月（95％CI：4.5-6.1个月）；客观缓解率（ORR）为37％（95％CI：32-42％；完全缓解率[CR]3％和部分缓解率[PR]33％），而化疗组为21％（95％CI：17-25％；CR率1％和PR率20％）。

对于已证实PD-L1表达≥50％的癌症患者（n = 563）数据进行了预先分析，中位随访时间均为11个月，与化疗相比，Libtayo治疗组具体数据如下：使死亡风险降低了43％（HR = 0.57; 95％CI：0.42-0.77; p = 0.0002）；中位OS尚未达到（95％CI：18个月至尚未评估）；疾病进展风险降低46％（HR = 0.54; 95％CI：0.43-0.68; p <0.0001）；中位PFS为8个月（95％CI：6-9个月）；ORR为39％（95％CI：34-45％；CR率2％和PR率37％）。

该试验还发现，接受Libtayo治疗患者的肿瘤反应与PD-L1表达水平之间存在直接相关性。PD-L1表达≥90％的肿瘤中ORR最高（46％；范围：36%-56％），目标肿瘤在治疗6个月后平均缩小了40％以上。在化疗组中未观察到与PD-L1表达水平的这种相关性。

此外在安全性方面，88％的Libtayo组患者和94％的化疗组患者发生了总体不良事件（AEs）。两组发生3级或更高AE的比例分别为37％和49％。17％的Libtayo组患者报告了免疫介导的AE，包括甲状腺功能减退（6％）、甲状腺功能亢进（4％）、肺炎（2％）、肝炎（2％）、皮肤不良反应（2％），以及关节炎、血液增加甲状腺刺激激素、甲状腺炎、结肠炎肾炎和周围神经病变（各1％）。两组因AE而终止治疗的比例为6％和4％。

据悉，欧洲药物管理局（EMA）也正在评估Libtayo对PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC的疗效，预计将在2021年第二季度做出审批决定。Libtayo是美国和欧盟（EU）批准的第一种针对成人转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC的全身性治疗方法，这些患者不适合进行治疗性手术或治疗性放疗。

Libtayo由再生元和赛诺菲根据全球合作协议共同开发和商业化。这是一种针对T细胞免疫检查点受体PD-1的全人单克隆抗体。通过与PD-1结合，Libtayo已经被证明能够阻止癌细胞利用PD-1途径抑制T细胞活化。该药物使用了再生元的专利Velocimune®技术发明，其利用具有遗传人源化免疫系统的基因工程小鼠平台来产生优化的全人类抗体。本周26日，两家公司发布治疗12岁及以上嗜酸性食管炎（EoE）研究最新证据的Dupixent（dupilumab）也来开发于该技术平台。（相关阅读：赛诺菲/再生元Dupixent首次呈现显著改善嗜酸性食管炎迹象https://mp.weixin.qq.com/s/aQErSBd1EldL8V2x0QDaog）

获得美国FDA的优先审评资格可能为赛诺菲和再生元挑战NSCLC市场无可争议的领导者默沙东Keytruda提供了一个机会。但两家公司面临的营销挑战依然严峻。默沙东拥有大比重的NSCLC市场主要归功于正在进行的临床试验显示出一系列令人印象深刻的数据。例如，在未经治疗的NSCLC患者中使用Keytruda和化疗联合疗法可以降低51%的死亡风险。

同时，默沙东也在大量研究Keytruda作为NSCLC单一疗法的有效证据。在今年ESMO期间，默沙东发布的一项长期数据显示，在PD-L1水平较高的NSCLC患者中，与化疗相比，接受Keytruda治疗的五年生存率增加了一倍。Keytruda是美国FDA批准的同时可以作为单药治疗或与化疗联合治疗PD-L1低水平转移性NSCLC的一线药物。

Piper Sandler分析师上月曾表示，“Keytruda目前在医生心中的地位根深蒂固，很可能使Libtayo难以在非小细胞肺癌领域获得可观的市场份额。”

但赛诺菲和再生元并不是默沙东在一线NSCLC市场上面对的唯一竞争对手。今年5月，美国FDA批准了百时美施贵宝（BMS）Opdivo和Yervoy联合含铂化疗，用于一线治疗肿瘤中无致敏EGFR突变或ALK易位的转移性NSCLC成人患者。

尽管如此，分析师们仍认为再生元和赛诺菲能够完成他们雄心勃勃的药物计划，特别是在皮肤科领域，Libtayo可能成为该领域的一枚重磅炸弹。Libtayo已经在皮肤鳞状细胞癌适应症中获批，并且正在进行基底细胞癌的临床研究。在ESMO期间，两家公司公布的数据显示，在一项关键的试验中，31%已停止对hedgehog抑制剂反应的基底细胞癌患者，确实对Libtayo治疗有所反应。除此之外，该药物还在大肠癌、恶性淋巴瘤中进行试验。至于NSCLC，再生元的高管们也仍然对于自己在该市场中的机会充满信心。