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研究开发

“双达组合”:晚期肝癌一线治疗再迎里程碑进展

来源: 医药魔方作者:未知时间:2020-11-24

一年前,罗氏制药在2019年的ESMO Asia会议上公布了IMbrave150研究的结果。该项研究中,阿替利珠单抗(泰圣奇/T药)+ 贝伐珠单抗(安维汀/A药)的联合治疗(“T+A组合”)用于不可切除肝癌的一线治疗,在 OS 和 PFS 两个终点上均优于索拉非尼。基于IMbrave150及其针对中国人群的扩展队列研究,国家药品监督管理局(NMPA)于今年10月29日正式批准T+A组合用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)患者。

而在今年的 ESMO Asia 会议上,复旦大学附属中山医院任正刚教授代表研究者正式公布了 ORIENT-32 研究的结果。这项研究中,信达生物的一个与 T+A 相似的组合,信迪利单抗(达伯舒)+贝伐珠单抗生物类似物(达攸同)(“双达组合”,相当于把 T+A 组合中的 PD-L1 抗体换成了 PD-1 抗体)也达到了主要研究终点,在 OS 和 PFS 两个终点上均优于索拉非尼。

关于ORIENT-32 研究

ORIENT-32 研究是一项开放标签、随机对照的 III期临床研究,由樊嘉院士担任主要研究者(PI)。研究共纳入 571 例未经系统治疗的不可切除中国肝癌患者,按照 2:1 的比例随机接受双达组合(信迪利单抗 200 mg iv q3w+贝伐珠单抗类似物15 mg/kg iv q3w)或索拉非尼(400 mg po bid)治疗。

主要研究终点方面,双达组合组的OS显著优于索拉非尼组,中位 OS 在联合治疗组未达到,索拉非尼组为10.4月(HR=0.569,95%CI 0.431-0.751,P<0.0001);联合治疗组的PFS也显著优于索拉非尼,中位PFS分别为4.5月和2.8月(HR=0.567,95%CI 0.457-0.704,P<0.0001)。

联合治疗组的ORR也显著高于索拉非尼组,以RECIST v1.1 标准评估,两组ORR分别是 20.3% 和 4.1%;以 mRECIST 标准评估,两组ORR分别是 23.4% 和 7.1%。

双达组合PK“T+A”

这里比较一下IMbrave 150中国队列和ORIENT-32的一些关键数据,可以看出双达组合在OS和PFS两个终点上的获益与 T+A 组合基本相当。

值得一提的是,双达组合的ORR略低于T+A 组合,可能是因为受到新冠疫情的影响。据研究者报告,联合治疗组的用药和影像学评估受影响程度更大。考虑到研究开展期间恰逢国内疫情,而双达组合属于静脉用药,与索拉非尼口服方案相比,治疗访视更容易受到影响也是情理之中的事情。

安全性方面,联合治疗组的3-4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率与索拉非尼组相当,分别是33.7%和35.7%。然而,考虑到联合治疗组的用药持续时间是索拉非尼组的两倍左右(中位治疗时间:6.6-7.0月vs 3.5月),如果按单位时间内的 3-4级TRAE发生率进行比较,联合治疗组差不多只有索拉非尼组的一半。

此外,除发热之外的其他有症状的不良事件(腹泻、皮疹、手足皮肤反应、脱发)主要发生在索拉非尼组,而不太影响生活质量的生化方面的不良事件(高血压、蛋白尿和血小板降低等)更多发生在联合治疗组。由此可以大胆推测,如果后续评估患者的生活质量,联合治疗组也应该会优于索拉非尼组。

肝癌一线再迎“里程碑”

笔者认为,这项研究或将改变国内晚期肝癌的一线标准治疗格局。 基于 ORIENT-32研究的结果,双达组合在国内获批晚期肝癌一线治疗大概率是时间早晚的事情。这样一来,中国肝癌标准一线治疗就有了四个选择:T+A组合、双达组合、仑伐替尼和索拉非尼。



CSCO 2020晚期肝癌一线治疗推荐(来源:NextMed数据库)

从患者角度来讲,T+A 组合即使算上赠药,年治疗费用也不会太亲民,预计在 30 万元左右,超出大多数中国患者的经济承受范围。而信迪利单抗作为国内唯一进入医保目录的PD-1抗体,预计双达组合获批上市之后,有望提供一个很有竞争力的打包价格,将很大程度上提高中国患者的治疗可及性。

临床实践方面,在国内一些大的中心,联合治疗已经在事实上成为了晚期肝癌的一线治疗。尽管目前尚没有III期临床研究证实靶向药物(仑伐替尼或阿帕替尼)联合 PD-1 抗体在生存方面的获益,但可乐组合(仑伐替尼+帕博利珠单抗)和双艾组合(阿帕替尼+卡瑞珠单抗)在单臂 II 期研究(KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究)中的 ORR 数据都非常惊艳(>30%),在临床实践的使用效果也已深入人心,未来也可能成为可替代的一线治疗方案。

小结

欣然见证,现阶段晚期肝癌患者有了更多强效的选择。除了日前获批的 T+A 组合,相信双达组合也即将“跻身”标准一线治疗,而仑伐替尼+PD-1 抗体、双艾组合也有望“添砖加瓦”,提供更多可选的方案。临床研究方面最大的启示则在于,因为有了比索拉非尼单药 OS 更长的一线治疗方案的出现,以后新开展的临床试验可能不宜选择索拉非尼作为对照组,而需要选择T+A组合或双达组合作为对照组。


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