12月28日，嘉和生物1类新药lerociclib片临床试验申请获CDE受理。拟开发用于治疗HR+/HER2- 转移性乳腺癌。

Lerociclib是G1 Therapeutics开发的一款潜在“best-in-class”的口服CDK 4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6）抑制剂。今年6月，嘉和生物与G1 Therapeutics达成独家许可协议，获得了lerociclib在亚太地区（日本除外）的专有开发和商业化权利。

一项已完成的治疗ER+，HER2-乳腺癌初步临床研究结果显示，lerociclib 疗效显著，耐受性较好。中性粒细胞减少症等不良反应较轻，中性粒细胞减少症是CDK4/6抑制剂类药物主要毒性之一。

Lerociclib目前正在全球开展两项I/II期临床研究，分别用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。嘉和生物计划于2023年前向NMPA提交lerociclib 2线治疗HR+/HER2- mRC的上市申请。有望成为国内第5个上市的CDK4/6抑制剂。

乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。据统计，我国每年约有16.9万女性确诊乳腺癌，每年有4.5万女性死于乳腺癌。

CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的基本机理

正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的严密调控。细胞周期是指单个母细胞分裂变成新一代子细胞的过程，包括G1, S, G2和M期。其中G1-S,S-G2和G2-M是关键的三处检查点(Checkpoint)来实现对于细胞周期的调控。参与细胞周期调控的主要分子包括细胞周期蛋白(Cyclin), 细胞周期蛋白依赖激酶（Cyclin-dependentkinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependentkinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是细胞周期调节的中心。细胞周期蛋白可以激活CDK，而CKIs可以使CDK失活。CDK与相应的细胞周期蛋白结合，通过对各种底物的磷酸化，推动细胞周期向前运转；而CKI与CDK结合，抑制CDK激酶活性，阻碍细胞周期向前运行。

CDK类蛋白质均为丝/苏氨酸激酶，其亚型按数字命名起着不同的功能。例如，CDK4/6通过催化导致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白结合的转录因子E2F解离，从而启动下游分子的转录。因此CDK4/6是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。

细胞周期的调控紊乱是肿瘤细胞的一大特征。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。因此，通过抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞特别是乳腺肿瘤的生长，而对正常细胞影响较小。

CDK4/6抑制剂全球市场及中国格局

至今为止，全球已有3款CDK4/6抑制剂获批上市。根据相关企业年报，2019年已获批上市的CDK4/6抑制剂销售总额超过了60亿美元。中国目前有1款CDK4/6抑制剂获批上市，但有十余款CDK4/6抑制剂正在临床阶段，其中有些已到晚期临床开发阶段。

辉瑞的哌柏西利 (Ibrance）于2015年获批，是全球第一个获批上市的CDK4/6选择性抑制剂。Ibrance在美国的适应证为，联合来曲唑治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗方案治疗转移性乳腺癌。

诺华的瑞波西利（Kisqali）于2017年3月上市，用于乳腺癌治疗。该药物可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗方案，用于绝经后雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。

礼来的阿贝西利（Verzenio）于2017年9月获得美国FDA批准上市，用于HR阳性，HER2阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Verzenio既可单独使用治疗化疗/激素疗法后转移的患者，也可与fulvestrant联用治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，也是唯一一款获批作为单药使用的CDK4/6抑制剂。

在中国市场上，辉瑞的哌柏西已经获批上市，礼来的阿贝西利即将获批，而诺华的瑞波西利正在III期临床试验中；本土企业只有恒瑞的SHR6390已完成III期临床研究。