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研究开发

防止蛋白质错误折叠 新研究为癌症、阿尔茨海默病指路新疗法

来源:学术经纬作者:未知时间:2021-09-07

很多疾病与蛋白质的错误折叠有关。例如,在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中,错误折叠的蛋白质会导致病理性斑块和蛋白缠结的形成。在一些癌症中,突变的肿瘤抑制蛋白发生错误折叠,失去抑癌作用。

近期,宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文,揭示了一种被称为DAXX的蛋白质及其同家族成员,在细胞内发挥着推动其他蛋白质正确折叠的作用。

研究团队还首次发现,恢复这组蛋白质的正常水平,可以阻止与神经变性有关的蛋白质发生错误折叠,还可以帮助与癌症相关的突变蛋白恢复正常构象,降低其致癌特性。这些发现为开发新疗法提供了机会。

DAXX蛋白也称为死亡结构域相关蛋白,富含两种氨基酸残基,分别是天冬氨酸(D)和谷氨酸(E),属于一类被称为polyD/E蛋白的大家族。这一蛋白家族已知的成员有50多个,参与基因转录、调控细胞周期等多种细胞过程。

这项研究则发现,DAXX和其他几种polyD/E蛋白实际上还扮演着指导蛋白质折叠的“伴侣”角色。它们通过polyD/E区域发挥作用,促进蛋白质正确折叠,防止蛋白质聚集,解除已有的聚集,把错误折叠的蛋白质打开。

实验表明,DAXX可以防止神经退化疾病相关的蛋白质,如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白素的错误折叠、缠结并形成细胞外斑块和细胞内聚集物。在阿尔茨海默病患者的脑中,神经细胞之间可以见到β-淀粉样蛋白形成的斑块,消除这些斑块是多种疗法靶向的目标。在帕金森病患者的大脑中,则可以观察到α-突触核蛋白在细胞内形成的聚集体。因此,这一发现为治疗神经退行性疾病提供了一个可行的方向。

▲DAXX(红色)阻止突变p53蛋白(深绿色)在细胞内聚集(图片来源:参考资料[2])

另一组实验则表明,DAXX有助于恢复p53蛋白的天然构象和功能,显示了DAXX在癌症治疗中的潜在作用。p53蛋白是一种著名的肿瘤抑制因子,其突变与肺癌、结肠癌、胰腺癌等一系列癌症有关。研究人员指出,增强DAXX的功能,或许可以重建p53的肿瘤抑制功能,从而治疗患者。

注:原文有删减


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