曾被看作下一代ADC的抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）研发再次受挫。

12月6日，Bolt公司在ESMO IO会议上公布了HER2-TLR7/8免疫刺激抗体偶联物（ISAC）BDC-1001的最新临床数据。

BDC-1001由HER2靶向的曲妥珠单抗生物类似物与TLR7/8激动剂偶连而来，通过曲妥珠单抗介导的机制直接杀死肿瘤细胞、激活的髓系APC局部吞噬和清除HER2表达的肿瘤细胞、以及T细胞对肿瘤相关抗原或新抗原的持久的免疫反应发挥抗肿瘤活性。

不过临床结果确不如设想般让人满意。数据显示，BDC-1001治疗的40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%，疾病控制率DCR为32.5%。

受此影响，Bolt公司股价腰斩，大跌近56%。

01 全球ISAC研发接连失败

Bolt Biotherapeutics是一家处于临床阶段的生物技术公司，拥有 Boltbody ISAC平台，其ISAC药物通过激活髓样细胞，增强适应性免疫肿瘤杀伤反应，将冷肿瘤转化为免疫学上热肿瘤，将肿瘤暴露在免疫系统中，继而由肿瘤杀伤细胞处理。

作为一种新的免疫疗法，Boltbody ISAC 平台由三个主要组成部分：肿瘤靶向抗体、不可降解的连接子和用于激活患者先天免疫系统的专有免疫刺激剂（TLR 7/8 激动剂）。通过最初针对患者肿瘤细胞表面的单个标记物，ISAC 可以通过激活和募集骨髓细胞来产生新的免疫反应。激活的骨髓细胞通过释放细胞因子和趋化因子、吸引其他免疫细胞并降低免疫反应激活阈值的化学信号，开始前馈循环。这会重新编程肿瘤微环境并引发针对肿瘤的适应性免疫反应，以达到为癌症患者提供持久反应的目的。

Bolt已为其Boltbody在世界多个国家申请专利，专利中对多个单抗药物做了测试，包括帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗（Her2）、贝伐珠单抗（VEGF）、依那西普（TNF）等等均达到了较好的抑制肿瘤的效果。

其核心候选药物 BDC-1001，便是一款基于这一平台的 ISAC，由抗 HER-2 曲妥珠单抗 (trastuzumab) 生物类似药，通过非可降解连接子 (a non-cleavable linker) 与 Bolt 专有 TLR 7/8 双激动剂偶联，用于治疗 HER2+阳性实体瘤。

在临床前模型中，Boltbody ISAC被证明全身性给药后具有消除肿瘤的能力，并且还导致免疫记忆的发展。目前，Bolt 已先后完成多轮融资来加速ISAC研发，BDC-1001已进入I/II期临床。

图片来源：Bolt Therapeutics 官网

从Bolt公布的在研管线来看，除BDC-1001外，Bolt还在同步推进 BDC-2034，一款抗癌胚抗原 (CEA) 的 ISAC，以及其他免疫肿瘤治疗管线。

目前，Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Mersana Therapeutics等企业都在开发ISAC药物。

Silverback Therapeutics聚焦全新机制ADC药物的开发，其专有的ImmunoTAC平台技术将TLB8小分子免疫调节激动剂与抗原结合结构域结合。基于ImmunoTAC平台设计的治疗分子可以全身用药，但仅作用于疾病部位，从而使得健康组织免受不良副作用的影响。从在研管线来看，SBT6050由TLR8激动剂和抗HER2单克隆抗体通过连接子结合而来；SBT6290由Nectin4特异性单克隆抗体和选择性TLR8激动剂通过连接子偶连而来。

Mersana Therapeutics则专注ADC药物开发，其技术平台涉及payload的优化、偶联位点的优化、linker性质的优化、DAR的控制等各个方面，同时也在开发以STING激动剂为免疫激动剂的ISAC药物。其研发的XMT-2056就是一款以STING激动剂为荷载的ISAC药物。

Bolt并不是ISAC药物研发中第一个遭遇失败的。

Silverback Therapeutics在今年9月召开的ESMO会议上公布其免疫刺激ADC新药SBT6050的I期临床数据汇报摘要，14例可评估患者中，最佳的总体缓解包括1例PR（部分缓解）、3例SD（疾病稳定）和10例PD（疾病进展），总响应率ORR仅7%，这也直接导致Silverback当日股价下跌25%，跌至Silverback自2020年12月上市以来的最低水平。

02 信达引进Bolt，启德与博瑞合作，恒瑞、百济自研

此次研发失利前，Bolt的专有技术平台被普遍看好，这其中，也吸引了中国药企的目光。

今年8月，信达生物与Bolt达成合作，信达通过利用其专有抗体药物组合和未披露肿瘤靶点的研发能力，结合Bolt先进的ISAC技术和髓样细胞领域专长，开发三款新型免疫治疗药物。Bolt将从信达生物获得500万美元的现金首付款和潜在未来不超过1000万美元的股权投资。此外，在各自区域达到开发及销售里程碑后，两家公司均有资格获得相应的里程碑付款和特许权使用费。

无独有偶，9月5日，GeneQuantum（启德医药）与BrighGene（博瑞医药）就合作开发抗体免疫激动剂偶联药物（AIAC）GQ1007签署协议。

启德医药聚焦创新生物偶联药物研发，拥有酶催化定点偶联技术、创新连接子技术、智能化连续偶联（iLDC）平台工艺等全球专利授权的核心技术组合。而博瑞医药在小分子药物开发方面具有丰富经验，尤其在TLR7/8激动剂有自己的独特优势。

因此，启德医药与博瑞医药的合作也被看作是双方通过优势互补，共同加速GQ1007的开发。

这并不是启德医药和博瑞医药的首次合作。早在2020年，博瑞医药就参与了启德医药的B轮融资，并与启德医药建立看战略合作关系，开展若干新一代ADC药物全球开发与商业化合作。

除了通过合作进行研发的方式外，国内企业也在通过自主研发积极布局该领域。这其中就包括了百济和恒瑞建设的自研平台，开发靶向TLR7/8、TLR7的ISAC。根据百济此前披露的信息，其靶向TLR7/8的ISAC可激活抗原提呈细胞（APC，包括Mφ、DC等），从而杀死肿瘤细胞。

截至目前全球已获批13款ADC药物，以及230余个ADC项目处于临床阶段，市场规模有望在2026年达到164亿美元。而ISAC作为一类在功能上与ADC部分类似的偶联药物，它的不同之处在于可以驱动先天免疫和特异性免疫，还可通过TLR激活CD4/CD8 T细胞将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤，通过调节肿瘤的免疫微环境和免疫刺激，达到治疗肿瘤疾病的目的。

作为一种特殊的ADC药物，针对ISAC的研发可以成为企业在这一赛道实现差异化竞争的方式之一。而“ISAC的载荷为先天免疫激动剂或调节剂，能够将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤，起到增强免疫响应作用”的特点与优势，有可能在未来成为引领下一代ADC的新技术。