据 Insight 数据库显示，近日艾力斯已经登记启动了伏美替尼治疗 EGFR 20 外显子插入突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期临床。伏美替尼此前已经在 Ib 期临床中针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 患者表现出初步疗效，今年 5 月 6 日刚刚以该项适应症被 CDE 纳入突破性疗法程序中。
临床试验登记详情
来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
不止伏美替尼，作为临床上仍存在未满足需求的肺癌基因突变类型，国内已有 9 款小分子新药布局这一领域。目前仍然没有针对 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC 的新药在中国获批，期待国内新药研发加速，为此类患者提供更有效的治疗方案。
EGFR 外显子 20 插入突变
肺癌是发病率及死亡率常年位居 TOP3 的大癌种。已有资料显示，非小细胞肺癌占肺癌患者的 90%，而对于亚洲患者而言，EGFR 突变占到了 40% 以上，因此针对 EGFR 突变 NSCLC，各大药企前赴后继开发新药，从一代 EGFR 抑制剂到四代 EGFR 抑制剂，从小分子抑制剂到单抗、双抗等生物药，各类新药百花齐放。
根据 NIH 数据，在 EGFR 各突变类型中，L858R 及 19Del 合计占比超过 80%，该类常见突变对一至三代 EGFR-TKI 敏感；占比高达 50% 的 T790M 突变则是三代 EGFR-TKI 的主战场。20 号外显子插入突变是仅次于这两类突变之后的第三大突变类型，然而，该突变对现有一至三代 EGFR-TKI 及免疫疗法均不敏感，因而临床上仍亟待相应疗法的开发。
EGFR 各突变类型出现比例
来自：NIH，头豹研究院整理
目前全球范围内已有两款新药获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变，这两款新药均获批于 2021 年度，不过在中国暂未上市。首款是强生制药的 EGFR/c-Met 双特异性抗体 Amivantamab，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 加速批准；随后于 9 月，武田制药的 EGFR-Ex20Ins 小分子 TKI Mobocertinib 基于 I/II 期临床数据同样获得了 FDA 的加速批准。两款靶向药的相继获批，为该类突变患者带来了新的治疗方案。
而在中国，武田在 2021 年中也向 NMPA 递交了 Mobocertinib 的新药上市申请，并纳入优先审评审批，几乎与美国同步。而强生制药的 Amivantamab 也已经于同年 11 月在中国登记启动了 III 期临床。
全球已获批药物及中国地区进度
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三代 EGFR-TKI 针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 的治疗目前主要通过高剂量给药的形式实现，对相应药物的安全性提出了较高要求。伏美替尼在 I 期剂量爬坡试验中，剂量递增至 240 mg/d 仍然没有达到最大耐受剂量，使该药可以在后续的前瞻性 Ib 期研究中能够使用三倍剂量（即 240 mg/d）进行疗效探索，同时在该项试验中也未出现 ≥3 级不良事件。
而据 Insight 数据库 显示，除伏美替尼外，其他开发该适应症的EGFR-Ex20Ins 突变小分子靶向药国内已有 9 个新药项目在研。除 Mobocertinib 之外，韩美制药的波奇替尼、君境生物的 AP-L1898、再鼎医药的 CLN-081 以及比贝特的 BEBT-109 都均处于 II 期临床开发阶段。
EGFR-Ex20Ins 靶点竞争详情
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其中，迪哲医药的舒沃替尼（DZD9008）则是专门针对 EGFR 20 号外显子插入突变进行差异化开发，同时也可抑制 EGFR-T790M 突变；而必贝特医药的 BEBT-109（>>点此查看 II 期临床试验详情）则是一款活性极高的泛突变型 EGFR 抑制剂，可有效抑制 TKI 敏感突变（Del19，L858R）和 TKI 耐药突变（T790M）以及 TKI 不敏感突变（Exo 20Ins，G719X）EGFR。
对于以强生制药为首的 EGFR/c-Met 抗体药开发，据 Insight 数据库 全球新药数据，亦有 8 款新药在研，其中贝达药业与 Merus 合作的 MCLA-129 和岸迈生物的 EMB-01 均已启动 I/II 期临床，这两款新药均为 EGFR/c-Met 双特异性抗体。而嘉和生物则开发了一款三特异性抗体 GB263T，靶向 EGFR 和 c-Met 的两个不同结合表位，上周二（6 月 7 日）刚刚在国内获批临床，国外 I/II 期临床则在今年 3 月份已经启动。
EGFR/MET 双靶点抗体药
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伏美替尼：
一线适应症即将获批，超 8 亿美元出海
甲磺酸伏美替尼（AST2818）是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的 1.1 类新药，为新型的第三代不可逆、选择性的 EGFR-TKI 靶向药。据企业公开信息，伏美替尼的主要活性代谢产物与原型药均可强效抑制 EGFR 突变，具有双活性；同时对野生型 EGFR 几乎无抑制作用，具有高选择性和高安全性；对肺癌脑转移也有突出疗效。
据 Insight 数据库 显示，伏美替尼自 2016 年启动首项临床试验，2019 年 12 月提交首项上市申请，用于治疗既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
2021 年 3 月，伏美替尼获批上市，商品名为艾弗沙®，成为国产第 2 款获批上市的三代 EGFR 抑制剂，并在同年年末迅速通过谈判降价 79% 进入新版医保目录。2021 年 12 月，艾力斯又递交了伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的新适应症上市申请，正式向一线治疗进军。
伏美替尼国内适应症开发情况甘特图（Insight）
来自：Insight 数据库 项目进度（http://db.dxy.cn/v5/home/）
伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的适应症曾被 CDE 纳入突破性疗法程序中，并在申报上市后进入优先审评程序，根据同类药物获批速度推测，预计有望在今年年中获得批准，争取再次实现速度突破，参与今年的医保谈判。这项上市申请基于 III 期注册临床 FURLONG 研究，对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性，共入组 358 名患者。
研究结果显示，伏美替尼一线治疗中国晚期 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者可带来 20.8 个月的中位无进展生存期（PFS），相比吉非替尼治疗组的 11.1 个月 PFS，延长了 9.7 个月，相较于当前三代 EGFR-TKI 类药物单药一线治疗的最长 PFS 数据也有 1.5 个月的提升；降低患者疾病进展或死亡风险 56%。
同时其入组人群中还有近一半（49%）为 EGFR L858R 突变人群，三分之一伴有脑部转移的人群，这两组人群当前仍属于难治型肺癌，FURLONG 研究结果显示前者的疾病进展或死亡风险降低 46%，后者也有 50% 的降幅，疗效亮眼。
安全性方面，伏美替尼 ≥3 级不良反应发生率仅 11%，低于对照组的 18%，因不良反应而导致治疗停止的发生率要大大低于进口药治疗中国肺癌人群的研究数据。
FURLONG 研究结果（Insight 数据库）
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伏美替尼在一线治疗 FURLONG 研究中的安全性优势也为针对 EGFR 外显子 20 插入突变（EGFR Ex20Ins）NSCLC 的治疗提供了基础。
伏美替尼针对 EGFR Ex20Ins 突变 NSCLC 的 Ib 期临床 FAVOUR 研究此前在 2021 ESMO 中已经发布了初步数据。这是一项高剂量伏美替尼治疗 EGFR 20 外显子插入突变晚期 NSCLC 的前瞻性 Ib 期临床，入组了 10 例初治患者，使用三倍于标准推荐剂量（240 mg/d）的伏美替尼治疗。结果显示，60% 的患者达到了部分缓解（PR，6/10），中位 PFS 数据尚不成熟，且安全性良好，未出现 ≥3 级不良事件。
FAVOUR 研究结果
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此外，艾力斯在国内和海外都与合作伙伴积极合作推进伏美替尼的商业化。在国内，2022 年 4 月艾力斯授予复星医药广阔市场独家推广权，以加速伏美替尼全渠道商业布局及市场覆盖，惠及更多国内患者；在国外，2021 年 7 月艾力斯以总额超过 8 亿美元与美国 ArriVent Biopharma 公司达成独家授权合作协议，将全球除中国大陆及港澳台地区的独家开发及商业化许可权授权给该公司，成功出海。
伏美替尼相关医药交易（Insight）
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原标题：围攻 EGFR 外显子 20 插入突变！伏美替尼启动新临床，国内已有 9 款小分子新药在研
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