这次的指导原则主要是用于生物类似物的相似性评价，并给出了一些具体细则。同时也给出了药物外推需要具体满足的条件。

个人理解，这个指导原则类似化药的一致性评价，为之后的生物制剂带量采购做铺垫。

Joe哥在这里列举一些细节，比如在参照药的选择上给了明确的要求：参照药和候选药的选择药学比对研究各个阶段所使用的参照药，应尽可能选择中国批准上市的原研药品。

对研发过程中选择同一上市许可持有人在其他国家和地区批准上市的原研药品作为参照药的，应与中国批准上市的原研药品进行质量桥接研究。

上市申请时，应以中国批准上市的原研药品作为参照药建立与候选药的质量相似性。

又比如对于药物质量，明确要求：候选药的开发应以尽可能减少候选药和参照药的质量差异为目标，鼓励采用先进的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，有针对性地开发工艺和制定产品控制策略，建立起综合物料、工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效的质量风险控制体系。

对于药物外推，适应症外推是在候选药和参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验能证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，支持候选药直接用于参照药中国获批的其他适应症。

生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中，是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。

如不存在以上差异，则可支持将生物类似药用于其他未经研究的适应症人群。

以后生物类似药不能在直接拿着原研药的适应症，数据进行推广了，想超适应症推广，必须要先证明自己才可以，直接继承适应症以后是不行了......

而且指导原则还进了案例分析，虽然没说明是谁，但大家都知道是谁，具体案例如下：

某抗肿瘤坏死因子 α（抗 TNF-α）药物在国内外获准用于多个适应症，该药物对不同适应症的作用机制不同。

对于强直性脊柱炎、类风湿关节炎、斑块型银屑病、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎、葡萄膜炎，该药主要通过结合和中和可溶性肿瘤坏死因子-α（sTNF-α）发挥作用。

而在克罗恩病和溃疡性结肠炎中，该药除结合 sTNF 外，还通过结合跨膜肿瘤坏死因子-α（tmTNF-α）发挥作用。

基于相似性评价和适应症外推的目的，在制定临床整体研究策略时，应尽可能选择健康人群进行 PK 比对，并选择敏感模型进行临床比对研究。

如不适合选择健康人群进行 PK比对的，建议在 PK 与临床研究中分别选择不同的适应症人群进行比对，以充分评估候选药与参照药的临床相似性。

关于敏感模型选择，根据参照药临床试验数据，该药物治疗斑块型银屑病的疗效最强，在强直性脊柱炎、类风湿关节炎、葡萄膜炎、炎症性肠病等适应症中疗效依次递减，其 在主要疗效终点相比安慰剂的疗效差值依次约为 61%、37%、35%（伴甲氨蝶呤）/18%(不伴甲氨蝶呤)、16% 、7%-14%（诱导缓解）/4-23%（维持缓解）。

该药物在斑块型银屑病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎患者的抗体检出率分别为 8.4%、8.6%、0.6%（伴甲氨蝶呤）/12.4%(不伴甲氨蝶呤) ，合并免26疫抑制剂甲氨蝶呤治疗的抗体检出率明显下降，难以充分反映药物免疫原性特点。

结合疗效强度及免疫原性充分暴露的考虑，斑块型银屑病患者可作为更敏感的人群。

如选择需合并免疫抑制剂治疗的适应症，应在整体研发策略中关注其对于免疫原性差异评估的影响。

关于适应症外推，根据参照药的特征，该药在不同适应症中疗效存在差异，其中炎症性肠病患者的疗效最低，且该 药对炎症性肠病的作用机制与其它适应症不完全一致。

因此在外推炎症性肠病相关适应症时，不仅应评估是否针对不同适应症已知或潜在作用机制开展了全面的生物功能及活性研究，包括 sTNFα 介导与所有适应症有效性相关的功能活性，包括 sTNFα 结合活性、sTNFα 亲和力、细胞凋亡抑制、细胞因子释放抑制等。

还应评估 tmTNFα 介导的可能与 CD 和 UC的有效性相关的功能活性，包括 tmTNFα 结合活性、抗体依 赖的细胞介导的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性、生物学活性，以及与 PK、免疫系统调节相关的 Fc 相关亲和力等。

因单克隆抗体多具有多重生物学活性和功能，应根据与临床效果的相关程度确定评判相似性的权重，并设定标准以助于评价。必要时，可通过额外的体内研究支持外推。