据中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）公开信息显示，百济神州BTK靶向蛋白降解剂BGB-16673在国内获批临床，这是国内第二款、全球第三款获批临床的BTK-PROTAC。

表1全球获批临床BTK-PROTAC格局

数据来源：[1][2] 制表：生物探索编辑团队

BTK抑制剂(BTKi)成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标，后起之秀与行业巨头竞争如火如荼。然而，全球已上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，而共价结合易产生耐药突变（C481S突变），导致半胱氨酸突变为丝氨酸，使得抑制剂无法与BTK结合。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。PROTAC 可靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。

PROTAC平台简介（图源：海思科官网）

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技术优势+顶流团队

百济神州成立于2010 年，是一家处于商业阶段的创新生物制药公司，专注于开发及商业化治疗癌症的创新型分子靶向及肿瘤免疫治疗药物，被业界称为中国创新药“一哥”。目前公司已经有两款自主研发的药物商业化，分别在中国和美国进行销售，BTK 抑制剂百悦泽®（泽布替尼胶囊）和抗 PD1 抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液），而公司研发的 PARP抑制剂百汇泽®（帕米帕利）于2021年5月份获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，为公司第三款商业化药物。

百济神州部分肿瘤在研管线（图源：百济神州官网）

BGB-16673是百济神州首个基于其蛋白降解（ChimericDegradation Activating Compound，CDAC）技术平台开发的项目。CDAC平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的E3连接酶可降低剂量限制毒性，克服E3相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。临床前模型显示，BGB-16673对BTK的靶向降解能克服C481S耐药，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。同时，BGB-16673具有良好的药理学特性、生物利用度、耐受性以及高选择性、有效性和较长的半衰期。

CDAC平台技术优势（图源：^[3]）

此外，百济神州还针对酪氨酸激酶受体（肺癌）、细胞周期蛋白（血液瘤）、凋亡相关蛋白（血液瘤及实体瘤）、TLR信号通路（血液瘤及肿瘤免疫）、细胞因子（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、表观遗传（血液瘤）等多靶标进行CDAC项目布局。

CDAC布局（图源：^[3] ）

百济神州已陆续在全球范围内建立起临床研发、药物注册、生产供应、商业化等团队，国际化布局，覆盖完整产业链。

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仿制药转型创新

海思科以营养产品起家，专注首仿和特色专科药，在肝病领域细分市场占据重要地位，拥有多款国内首仿药，近年开始转向小分子化学创新药及单克隆抗体等领域。

表2 海思科在研管线

（图源：海思科官网）

HSK29116是全球首款申报临床的BTK-PROTAC，为口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物。一方面，HSK29116可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面，其能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。HSK29116不仅对野生型BTK有更好的药效，还可克服耐药突变问题。

2021年在中国获批临床后，澳洲、美国临床试验申请也同步进行中。若其成功上市，可为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益和更好的药物选择。

海思科PROTAC平台简介（图源：^[6]）

海思科PROTAC平台依托于自身创新药体系，已布局超过20个早期项目；研发团队涵盖设计合成、生物评价、知识产权、制剂研究与临床研究等多方面技术力量。海思科凭借先发优势，研发进展相对领先，已经成为BTK-PROTAC领域重要玩家。

表3 海思科与百济神州BTK-PROTAC对比

数据来源：^[4][7] 制表：生物探索编辑团队

从长远发展来看，海思科早年做仿制药出身，转型创新时间相对短一些，NX-2127也仍处于临床I期阶段，而百济神州研发能力有目共睹，且拥有成熟研发与商业化团队，还手握中国BTKi首个创新出海产品，可自主进行针对性临床试验，未来发展中或可后来居上，领跑BTK-PROTAC