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今天Rivus宣布其二硝基苯酚（DNP）前药HU6在一个脂肪肝二期临床达到一级终点。这个试验招募80位脂肪肝肥胖患者，比较三个剂量的HU6和安慰剂对肝脂肪含量的影响。用药61天，三个剂量的HU6比安慰剂都显著降低肝脂肪（33%、43%、40%）。高剂量组比安慰剂多降低6磅体重，几乎全是因为肝、腰、皮下脂肪降解、肌肉没有损失。HbA1C和hsCRP水平也显著降低，可能是脂肪减少的次级疗效。这个相对短期试验没有发现严重副作用。

药源解析

Rivus去年获得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500万美元A轮支持，HU6似乎是从Sanyal收购而来。Rivus的技术平台叫做可控代谢加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），HU6是核心资产、已经进入二型糖尿病、NASH、 严重高TG、和心衰（HFpEF）的早期临床。HU6是DNP前药，据说在肝脏选择性激活、并有一个饱和反馈机制控制活性药物剂量。这是一个非常重要的性质，因为DNP的疗效早就在人体验证、只是因为安全窗口太小才从市场上撤下来。只减少脂肪也是一个重要优势，因为肌肉并非慢性病风险因素。只是多数人长肉长的主要是脂肪，所以才用体重/BMI下降作为一个减肥代替指标。如果高BMI是因为肌肉造成并不会带来健康问题。

HU6化学结构没有公布，所以不知道是怎么通过反馈控制原药释放的。DNP是个线粒体去偶联剂，能把线粒体氧化产生的能量变成热能而加速能量消耗。所以用药者体温会随着脂肪氧化而上升，以前这个药物在市场上使用时据说医生通过体温来滴定剂量、有时需要物理降温才能控制。DNP撤市之后黑市上还有健身者购买，但这些人用药经验和体温控制技术肯定不如医生、每年都有一些过量用DNP死亡的报道。设计可控释放DNP前药的最佳机制是温度依赖性激活，但因为人的体温可变空间较小、在这样小窗口内可开关的化学反应似乎没有报道。多年前海正曾与Celsion合作开发一个叫做ThermoDox的纳米制剂，可以在40度以上崩解、但这不是化学反应。另一个策略可能是通过溶解度控制最高血药浓度，这个更容易实现、但可能因为个体差异造成严重副反应。当年反应停因为溶解度不好所以在极高剂量下也看不到任何毒性所以被当作一个安全化合物开发，现在溶解度差的药物也要想尽办法提高血药浓度以观察高剂量下的副作用。

DNP燃烧脂肪能力超强、而且已经在人体有过大规模验证，只是其安全性非常差。所以DNP类似ADC设计里的高毒性弹头，只不过是个代谢弹头。虽然HU6的设计与ADC有所不同、目前看主要是通过对原药释放的控制实现治疗窗口，但其设计核心还是通过新技术扩大治疗窗口以充分利用一个高活性化合物、这与ADC的基本理念是一致的。除了机理相关体温升高副作用，DNP分子结构也有一些隐患。这么一个小分子里面有两个硝基和一个酚羟基、可谓庙小神通大。硝基在体内可以被还原生成活性亚硝基、酚羟基非常容易发生次级代谢失活，这两位都是药物设计时尽量避免的基团、尤其对于代谢病这样长期用药、相对慢性的疾病。HU6还有很多需要证明的东西。