新冠疫情爆发已经过去半年了，这期间各种科研成果不断涌现，我们对新冠病毒的认识也在不断刷新。

对疫情防控来说，最令人头痛的可能就是无症状感染者的存在了。那么为什么同样的病毒感染，有的人会迅速发展成危重症，有人却可以完全不受影响，乃至完全发现不了已经被感染呢？

今日，《新英格兰医学杂志》刊登了一项新研究[1]，科学家们对来自西班牙和意大利的近两千名重症新冠患者进行了全基因组关联研究（GWAS），分析了超过八百万个SNPs，确定了一个新的风险基因座，并发现血型与发生新冠导致的呼吸衰竭的风险竟然具有很强的相关性。

根据分析结果，与其他血型相比，A型血与呼吸衰竭风险升高45%有关；相反，O型血则与风险降低35%有关。

A型血，危！

新冠病毒对不同的人影响不同[2]，大多数患者仅表现出轻微的症状或者根本没有症状[3]；对少数发展成重症的患者，间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征导致的严重呼吸衰竭则是致命的[4]，需要通过呼吸机来支持对氧气的需求，也就是所谓的机械通气。

为什么会有这样的区别？什么样的患者会更容易发展成呼吸衰竭呢？

为了搞清楚这个问题，科学家们在疫情严重的意大利和西班牙招募了患者，以期通过GWAS寻找与新冠患者呼吸衰竭有关的风险基因。

研究中纳入了来自七所医院的1980例通过核酸检测确诊的呼吸衰竭新冠患者。这里对呼吸衰竭的定义是吸氧或机械通气，并根据仅吸氧、无创通气、有创通气以及ECMO四种呼吸支持手段来区分严重程度。

经过初步筛选数据可用的参与者基线状况

作为对照，研究者还纳入了另外2381名参与者，他们全都没有表现出症状或仅有轻症，其中有40人存在新冠病毒抗体。空白组则是一些来自既往研究的参与者基因数据或是未知新冠感染状态的参与者。

分析中，两个基因座脱颖而出。

在3p21.31处的rs11385942插入缺失、9q34.2处的rs657152点突变与新冠病毒引起的呼吸衰竭显著相关。而且无论是对所有数据的合并分析，还是分别对意大利和西班牙参与者数据单独分析，这种关联性都是存在的。

两个基因座具有强关联性

那么这两个基因座都有些什么功能呢？

首先来看3p21.31，这个基因座的关联信号包括6个基因，SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1。rs11385942等位基因与CXCR6表达降低、SLC6A20表达增加、LZTFL1肺部表达猛增有关。在接受机械通气的患者中，这个等位基因的频率要比吸氧的患者更高。

从这几个基因中，我们能够发现一些与新冠病毒感染相关的功能。SLC6A20编码的是一种转运蛋白SIT1，它是能够与新冠病毒的结合靶点ACE2产生相互作用的[5]；而CCR9和CXCR6都编码趋化因子受体，与免疫反应调节和对呼吸道病原体的持续免疫反应有关[6]。

rs11385942的关联信号

再看9q34.2，它关联的信号与ABO血型基因座是一致的。这也就意味着，在所有呼吸衰竭的患者中，ABO血型的分布并不是均衡的。

rs657152与ABO有关

矫正了年龄和性别可能带来的影响之后，研究者发现A型血患者呼吸衰竭的风险显著高于其他患者，风险升高45%，而O型血似乎存在对新冠的保护作用，患者呼吸衰竭的风险比其他血型低35%。对意大利和西班牙两组患者单独分析，这样的关联也是成立的。

此外，在吸氧患者中和机械通气患者中，血型的分布是没有显著差异的。之前，两项发布在预印本平台medRxiv上的研究认为，血型与新冠感染风险有关，A型血感染风险更高，O型血感染风险更低[7,8]。可见，ABO和新冠背后还有更多的生物学机制可供探索。

不过研究者也承认，为了快速招募参与者，这项研究对临床数据的要求是比较宽松的，所以对基因型和表型之间的描述可能存在偏差，对不同人种也没有进行进一步分层，进一步研究是有必要的。