不同于其它竞争激烈的创新药赛道，随着疫情常态化发展，新冠口服药再一次站在了风口。
文 | Linan
拿下新冠口服药，华润双鹤、新华制药涨停
传闻是真的。
5月8日晚间，华润双鹤发布公告称，日前，公司与真实生物在北京签署了《战略合作协议》及《阿兹夫定片委托加工生产框架协议》，双方将在产品研发、生产、经销以及与经销直接相关的多个方面、领域拓展合作。
此消息坐实了此前业绩的传闻，早在4月份，市场就有传闻称，“河南真实生物的新冠口服药阿兹夫定即将揭盲，华润双鹤将与河南真实生物签署代理生产、销售协议”。与真实生物的合作一直传闻不断，也推动了华润双鹤股价的大幅上涨。就在华润双鹤官宣与真实生物合作后，股价随即涨停。
5月10日，华润医药也发布公告称，华润双鹤与真实生物签订10年的战略合作协议，在产品研发、生产、经销以及与经销直接相关的多个方面、领域拓展合作；双方已订立委托加工框架协议，真实生物拥有阿兹夫定片的所有权，申请并取得该药的药品注册证书，为上市许可持有人，拥有生产（自行生产或委托生产）、放行、销售的权利。
值得关注的是，就在4月26日晚间，新华制药发布公告称，公司与真实生物签署《战略合作协议》，真实生物同意新华制药为其拥有的阿兹夫定等产品在中国及经双方同意的其他国家的产品生产商和经销商。
自官宣与真实生物战略合作，拿下阿兹夫定生产经销权后，新华制药录得连续多日一字涨停。
5月10日，华润双鹤、新华制药再次一字涨停。截至收盘时，华润双鹤报收于33.18元，总市值346.15亿；新华制药报收于20.11元/股，总市值134.66亿。
真实生物的新冠口服药未批先火，除了研发或合作生产方面的合作，部分原料药/中间体上市公司也因此获益，股价大涨，例如拓新药业。
5月10日拓新药业在投资者互动平台表示，阿兹夫定原料药项目建设中，获得了各级政府及相关主管部门给予了高度重视，给予了重要指导和大力支持；新产线目前已经开始运作，正在逐步开展生产，公司将积极把握市场机遇。据了解，新乡制药现有阿兹夫定原料药的产能、产量及销量均较小；拓新药业的阿兹夫定原料药最近一年一期实现的营业收入占公司营业收入的比例均在5%以下，收入及占比较低。
相关资料显示，阿兹夫定原本是治疗艾滋病的药物。2020年新冠疫情暴发后，真实生物开展了阿兹夫定治疗新冠肺炎的研究，当年2月，阿兹夫定关于新冠感染的全球多中心临床试验正式启动。
2021年7月，阿兹夫定获得国家药监局的附条件上市批准，用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。目前还在开发乙肝和肿瘤适应症。
一项随机单臂临床试验表明，口服阿兹夫定（5mg）可通过其集中在胸腺中的抗SARS-CoV-2 活性来治愈COVID-19患者。目前，真实生物正在中国、巴西、俄罗斯开展多项阿兹夫定治疗新冠的III期临床试验，去年12月已完成一项III期试验，等待揭盲，另外一项III期试验预计今年6月完成。
据太平洋医药3月24日真实生物专家电话会议上的信息，阿兹夫定每天5毫克使用量，一个疗程35毫克，以目前艾滋病用药定价，治疗新冠单疗程对应价格为900多元。据真实生物测算，原料药到吨级可以降低至40万一公斤，如对比原料药同比例价格下降，单疗程为240元。
若上市，阿兹夫定这一价格明显要低于辉瑞的Paxlovid。今年3月，Paxlovid在我国被临时性纳入医保，采购价格为每疗程2300元。
市场规模或达数百亿美元！默沙东、辉瑞领跑
新冠肺炎疫情爆发于2020年初，至今已有两年多的时间，疫情依然没有完全消失，COVID-19
病原体新型冠状病毒SAR-COV-2不断进化和变异，Alpha、Beta、Gamma、Delta等变异株在传染性和致病性方面都有明显增强，全球的发病率居高不下。
2021年11月24日，南非首次向WHO报告了Omicron变异株感染病例。之后，Omicron原始毒株（21K，BA.1）在2个月内逐渐取代Delta成为全球主要流行株，引起全球关注。确诊的Omicron变异株感染病例大多为无症状或轻型病例。
据东北证券表示，目前，新冠肺炎治疗药物以小分子口服药物和中和抗体为主。中和抗体主要靶向S蛋白发挥功能，而Omicron毒株产生的突变主要位于S蛋白，因此会对中和抗体的治疗产生显著逃逸。
值得关注的是，礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的中和抗体产品都因对突变株无效而被停用或限制地区使用。
新冠口服抗病毒药则一般针对病毒酶结构（RdRp、3CLpro、PLpro等）发挥功能，该位置产生突变的概率较低，因此新冠口服药受新冠病毒突变影响较小。多款新冠口服药均在体外表现出对Omicron毒株的抑制活性。
截至目前，全球有四款抗新冠口服药获批上市/紧急使用授权，分别是辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、君实生物/苏州旺山旺水的VV116以及开拓药业的普克鲁胺。多款药物处于临床前和临床研究阶段。
图注：东北证券2022-03-29研报
在全球范围内，默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid领跑新冠口服药第一梯队。
2021年11月4日，默沙东的Molnupiravir在英国获批上市用于治疗轻至中度COVID-19成人患者，成为全球最早获批的新冠口服药物。不过，临床试验结果显示，Molnupiravir治疗重度新冠感染患者效果不佳。
该药正在继续开展针对轻中度新冠感染患者和暴露后预防的两项临床试验研究。在英国获批后，默沙东当季度的销售额达到9.52亿美元。
默沙东、辉瑞的这两款新冠口服药都于2021年12月获得美国FDA紧急使用授权。
其中，辉瑞的Paxlovid是国内目前唯一获批的新冠特效药，III期临床试验结果显著。目前该药正在进行针对新冠轻中症患者（低风险人群）和暴露后预防的两项III期临床试验，预计今年上半年完成。
2022年Q1财报显示，默沙东molnupiravi实现收入32亿美元，超过了公司全年预期收入的一半。2022年，默沙东预期molnupiravir年销售额为50亿-55亿美元；辉瑞这Paxlovid实现收入14.7亿美元，低于市场预期的24.20亿美元。辉瑞对该药设定的2022年全年销售目标是，实现收入220亿美元。
另外，日内瓦药品专利池(MPP)组织宣布，中国有资格生产Molnupiravir原料药或制剂的企业共有5家，分别是复星 医药、朗华制药、龙泽制药、博瑞医药、迪赛诺医药；有资格生产Paxlovid成分之一奈玛特韦原料药或制剂的企业共有5家，分别是上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业。通用技术中国医药将负责辉瑞公司Paxlovid在中国大陆市场的商业运营。
根据华盛顿大学健康指标和评估研究所（IHME）3月末的一份预测，预计未来3个月内全球新冠感染患者人数增长速度将再次加快，全球新增新冠确诊患者数量将超1亿人，新冠口服药市场规模将达数百亿美元。
三款国产新冠口服药竞速，花落谁家？
2022年3月15日，新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）公布，其中，病原学特点部分指出Omicron为目前疫情的主要流行株，首次将辉瑞新冠口服药Paxlovid和腾盛博药的单克隆抗体纳入抗病毒治疗方法，新冠口服药物首次受到了我国诊疗方案认可。
不过，不少券商表示，国外新冠口服药产品价格较高，且数量有限，我国亟需自主新冠口服药产品。
当前，真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺为国产新冠口服药里研发进展最快的。首款国产新冠口服药将花落谁家，值得关注。
如今，阿兹夫定被多家药企盯上，华润双鹤、新华制药抢着成为其生产经销商，也让外界极其看好阿兹夫定。
但在国际上，君实生物的VV116已获乌兹别克斯坦紧急使用授权，开拓药业的普克鲁胺已获巴拉圭紧急使用授权。
君实生物的VV116 是一款新型口服核苷类抗新冠病毒药物，由中国科学院、旺山旺水和君实生物共同研发。它是一种RdRp抑制剂，结构与瑞德西韦类似，但在瑞德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。
4月28日，君实生物公告称，公司控股子公司君拓生物与旺山旺水合作开发的口服核苷类抗SARS-CoV2药物VV116正处于国际多中心的III期临床研究阶段，多项针对轻中度和中重度COVID-19患者的注册临床研究正在进行中。
普克鲁胺原本是开拓药业自主研发的治疗前列腺癌和乳腺癌的小分子靶向药物。新冠肺炎爆发后，普克鲁胺开启了在新冠病毒感染途径进行抑制的路径探索。
4月6日，开拓药业公布了（Proxalutamide，GT0918）第三期临床试验 (n=730)的阳性数据。在一项亚组分析 (n=693)中，公司表示普克鲁胺可显着降低住院/死亡率，治疗超过7天的患者的保护率达到100% (p<0.02)。
另一边，傍上“新冠口服药”的企业股价都在腾飞。5月9日晚间，山河药辅在电话交流会中透露，在新冠口服药相关项目方面，公司目前正在合作的有开拓药业的普克鲁胺和君实生物在研口服药，还有3-5家尚未进入临床后期阶段的也在与其合作。5月10日，山河药辅开盘涨停。
国内新冠口服药研发企业中，除了君实生物、开拓药业、真实生物之外，还有歌礼制药、先声药业、广生堂、云顶新耀、科兴制药等也在积极推进产品进入临床试验。其中，歌礼制药、先声药业预计今年申请新冠口服药产品临床试验。
目前全球新冠感染患者增速加剧，国内疫情也反反复复，新冠口服药若获批上市，将会迎来巨大市场。
资料参考：企业公告、东北证券等
*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。
