近日，全球上市的第一款T cell engager双特异性抗体药物卡妥索（Catumaxomab）获得中国药品监督管理局（NMPA）、中国台湾卫生福利部（MOHW）以及韩国食品药品监督管理局（MFDS）的临床试验批准进行胃癌适应症的拓展，开启临床新征程。

T cell engager双特异性抗体的作用机理

T cell engager双抗药物的作用机理是通过同时结合T细胞表面抗原（例如CD3）和肿瘤细胞表面抗原（例如CD19）形成免疫突触，从而直接激活，增殖T细胞，进而释放细胞毒素或细胞因子来杀伤肿瘤细胞。一般来讲，这种T细胞的激活过程简单直接，不需要通过肿瘤细胞抗原的呈递来产生特异性的T淋巴细胞克隆，因此不受MHC或HLA的限制，临床转化率较高。迄今为止，全球范围内获得上市批准的该类药物有两个：Removab （Catumaxomab，CD3xEpCAM) 和Blincyto (Blinatumomab, CD3xCD19)；处于临床阶段的药物超过25个；还有许多处在临床前研究阶段。在后PD-1时代的肿瘤免疫药物新格局中占据着越来越重要的地位。

Catumaxomab：具有疫苗功效的T cell engager双特异性抗体

卡妥索是一个非对称型具有经典IgG结构的双特异性抗体，结合肿瘤细胞表面的EpCAM 和T细胞表面的CD3。除了具有广谱的T cell engager Fab端的功能作用，卡妥索的另一个值得关注的特点是它的Fc端可以选择性的结合FcɣRIIa从而产生潜在的疫苗作用（vaccinal effects），这与最新的文献研究结果非常相似[1-2]。另外，Fc-FcɣR的结合可以加强CD86/CD28等第二共刺激信号[3]，从而进一步激活T细胞。最新的文献相关研究也证明CD3双抗及共刺激CD28双抗的协同效应[4]。2009年，基于出色的关键性临床数据，卡妥索双抗获得EMA批准上市用于恶性腹水的治疗，也成为第一个上市的T cell engager双特异性抗体。

关键性临床试验结果

有效性

在恶性腹水关键性临床试验中，在欧洲75个临床中心总共入组了258例恶性腹水患者，其中包括卵巢癌（n=129），胃癌（n=66），乳腺癌（n=13），胰腺癌（n=9），结肠癌（n=8），子宫内膜癌（n=6）多类癌症患者。结果显示，卡妥索双抗试验组的中位无腹水穿刺生存期（Puncture free survival, PFS）较对照组显著延长（46天 vs 11天，HR=0.254, p<0.0001），到达了临床主要终点，临床效果非常显著[5]。

值得关注的是，尽管此关键性临床设计不是以总生存期（OS）为主要终点，但胃癌亚组（n=66）患者的中位OS也表现出了具有统计学意义上的显著改善（71 天 vs 44天，p=0.0313，HR 0.469）。

安全性

最常见的卡妥索双抗相关性不良反应是细胞因子释放相关的症状（发热、恶心和呕吐）和腹痛。这些不良反应主要都是由卡妥索免疫激活的作用机制所引起的，多为轻微症状且可逆。试验期间没有任何与卡妥索双抗相关的死亡[5]。

免疫原性

由于卡妥索双抗的鼠源性，会引起人体产生抗鼠抗体（HAMA）。对关键性临床的回顾性分析显示，HAMA阳性的患者相比于HAMA阴性的患者获益更多：HAMA阳性的患者无穿刺生存期为64天，而HAMA阴性的患者无穿刺生存期为27天（HR=0.330, p<0.0001）。已有数据显示抗药抗体的存在没有对患者的获益和安全产生不良影响[5]。

腹膜转移复发是晚期胃癌死亡的首要原因之一，而且腹膜转移程度越高，生存期越短。基于卡妥索双抗既往的临床表现，广州凌腾生物医药有限公司即将在中国、中国台湾和韩国等国家和地区开展不适合全身性化疗的伴腹膜转移胃癌的国际多中心临床试验。本项目的主要研究者将由北京大学肿瘤医院副院长、中国抗癌协会胃癌专业委员会副主委沈琳教授担任。值得注意的是，卡妥索很有可能成为全球范围内第一个进入临床三期阶段的针对实体瘤的CD3双抗药物。另外，据凌腾医药官网显示，卡妥索原有适应症的重新上市申请也在进行中。