礼来（Eli Lilly）近日宣布，精准肿瘤学药物Retevmo（selpercatinib，40mg和80mg胶囊）注册I/II期临床研究LIBRETTO-001的结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），结果分为2篇文章发表，重点关注RET基因（转染期间重排基因）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列和RET基因改变的甲状腺癌患者队列的疗效和安全性结果，显示Retevmo治疗在这2个患者群体中产生了持久的客观缓解。

Retevmo是一种选择性RET激酶抑制剂，能够阻断RET激酶，并阻止癌细胞生长。今年5月，Retevmo获得美国FDA批准，用于治疗肿瘤中RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。

Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。具体而言，该药被批准用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。

基于LIBRETTO-001研究的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据，Retevmo通过FDA的加速审批程序获得批准。这些适应症的持续批准将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

礼来肿瘤学总裁Anne White表示：“在今年早些时候将首个FDA批准的RET抑制剂应用到患者身上之后，我们很高兴在RET驱动的癌症患者的最大规模临床试验中获得详细的安全性和疗效研究结果。观察到的有意义的结果加强了这种精准肿瘤学药物在治疗RET驱动的非小细胞肺癌和甲状腺癌方面的价值，并强调了礼来致力于帮助癌症患者过上更健康的生活。”

LIBRETTO-001研究是评估一种RET抑制剂治疗存在RET改变癌症患者的最大规模临床研究，入组患者包括先前没有接受过治疗（初治）以及接受过多种疗法的各类晚期实体瘤患者，包括RET融合阳性NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌、其他一些RET改变的晚期实体瘤。研究期间，患者每日2次口服160mg Retevmo，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。主要疗效指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

——RET融合阳性NSCLC患者数据：

NEJM上发表的文章，涉及连续入组的前105例先前接受过含铂化疗治疗（经治）、39例先前没有接受过治疗（初治）RET融合阳性NSCLC成人患者。所有分析都是在意向性治疗的基础上进行的。

结果显示：105例经治患者中，ORR为64%、中位DOR为17.5个月。39例初治患者中，ORR为85%、中位DOR尚未达到（NR）。在11例存在基线脑转移的经治患者中，颅内缓解率（CNS-ORR）为91%（n=10/11），全部10例缓解患者的颅内缓解持续时间（CNS-DOR）≥6个月。

——RET改变的甲状腺癌患者数据：

NEJM上发表的文章，涉及在3个RET改变的甲状腺癌疗效分析队列中接受治疗的162例患者，包括：连续入组的前55例接受过卡博替尼（cabozantinib）和/或凡德他尼（vandetanib）治疗的RET突变MTC患者、88例先前没有接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的RET突变MTC患者、19例先前接受过系统治疗的RET融合甲状腺癌患者。所有分析都是在意向性治疗的基础上进行的。

结果显示：（1）在88例没有接受过卡博替尼和/或凡德他尼的RET突变MTC患者中，ORR为73%、DOR为22个月；（2）在55例接受过卡博替尼和/或凡德他尼的RET突变MTC患者中，ORR为69%、DOR尚未达到（19.1，NR）；（3）在19例接受过系统治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者中，ORR为79%、DOR为18.4个月。

据估计，RET融合存在于大约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

Retevmo是一种强效、口服、高度选择性、转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。Retevmo旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，开发用于治疗肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。

在美国，FDA之前已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），具体为：（1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；（2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型MTC患者；（3）既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

selpercatinib是Loxo Oncology公司的药物，礼来在2019年1月以80亿美元将Loxo Oncology收购。2019年12月，礼来启动了selpercatinib的2项验证性III期试验：LIBRETTO-431试验用于治疗初治RET融合阳性NSCLC患者，LIBRETTO-531用于治疗初治RET突变MTC患者。每项试验将招募400例患者。