肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）是两种具有不同临床症状的致命性神经退行性疾病。ALS是控制着人们的肌肉、语言和呼吸能力的运动神经元进行性退化。FTD是60岁以下老年痴呆症的最常见形式，它会导致大脑前颞叶和/或额叶受损。随着病情的发展，患者的正常工作甚至自我护理变得越来越困难。

这两种疾病被认为是由一个共同的潜在机制引起的：C9orf72基因突变导致TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的毒性累积。现在，梅奥医学中心和宾夕法尼亚大学的研究人员通过揭示另一种叫做poly（GR）的蛋白质在TDP-43聚集中的作用，为这一机制提供了更多的见解。

9月2日，在发表于Science Translational Medicine上的一项新研究中，科学家们发现，由Ionis Pharmaceuticals公司开发的一种反义寡核苷酸药物靶向poly（GR）蛋白以对抗TDP-43蛋白的聚集可能是治疗神经退行性疾病的一种有希望的方法。该药物可以减轻C9orf72突变小鼠的神经退行性病变。

图片来源：Science Translational Medicine

许多ALS和FTD病例与C9orf72中G4C2重复序列异常扩增有关，该序列的异常扩增导致包括poly（GR）在内的不同蛋白质的转录。反义寡核苷酸（设计用于抑制目标mRNA转录为有害蛋白质的单链RNA）被认为是解决这一问题的有效途径。Biogen和Ionis合作开发的IONIS-C9Rx（也称BIIB078，一种靶向TDP-43的反义寡核苷酸）正在进行一项针对C9orf72相关ALS成年患者的I期试验，数据预计明年公布。

图片来源：Ionis Pharmaceuticals官网

论文的通讯作者James Shorter教授说：“C9orf72基因中的G4C2重复序列异常扩增在某种程度上导致了TDP-43的聚集，但直到现在还不清楚这两者是如何联系在一起的。我们发现，如果这些有毒的poly（GR）蛋白在周围，TDP-43会聚集得更快，这表明突变、poly（GR）和TDP-43之间存在直接联系。”

在这项研究中，科学家们首先在蛋白质水平上证明了poly(GR)在TDP-43聚集中的作用，又通过人类细胞和小鼠实验验证了这一结果。具体来说，Poly（GR）主要是通过破坏神经元在细胞质和细胞核之间的蛋白质运输方式来促进TDP-43聚集。

证明poly（GR）直接导致TDP-43聚集之后，科学家们继续测试靶向G4C2重复序列的反义寡核苷酸药物c9ASO（Ionis Pharmaceuticals开发，目前正在临床试验中进行研究）是否可以减轻TDP-43的聚集。

他们将c9ASO注入3个月大的G4C2突变小鼠脑中，这种处理显著降低了poly（GR）和TDP-43的水平，也验证了poly（GR）和其他G4C2相关病理的减少与TDP-43病理的减轻有关。c9ASO先前已被证明可以关闭C9orf72基因的重复扩增并减少poly（GR），但这是首次证明它可以减少TDP-43的聚集。

A）含G4C2重复序列的RNA表达在治疗3个月后减少；B）经c9ASO处理的poly（GR）以及其他意义上的DPR蛋白质poly（GA）和poly（GP）减少了；C–E）TDP-43/ ataxin-2阳性包涵体显著减少（图片来源：Science Translational Medicine）

更重要的是，科学家们借助血浆神经丝轻链（NFL，一种已知的神经退行性变的生物标志物）发现，该药物可以防止这些模型小鼠的神经元丢失，并保护神经元免受损伤。

总的来说，这项研究首次揭示了突变的C9orf72基因产生的毒性poly (GR)蛋白质如何刺激在ALS和FTD患者中发现的TDP-43聚集。参与该研究的Hana Odeh博士表示：“这一发现为这些神经退行性疾病提供了一个令人兴奋的潜在治疗靶点——poly（GR）。”