默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）针对抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）的一份补充生物制品许可申请（sBLA）发布了一封完整回应函（CRL）。该sBLA寻求批准Keytruda，用于治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，具体为：将Keytruda联合化疗用于新辅助（术前）治疗、然后将Keytruda作为单一药物用于辅助（术后）治疗。TNBC是一种难以治疗的恶性肿瘤，约15-20%的乳腺癌患者被诊断为TNBC。

目前，默沙东正在审查这封CRL，并将与FDA讨论下一步行动。值得一提的是，今年2月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，以10票赞成、0票反对的表决结果，认为应推迟sBLA的审查决定，直至3期KEYNOTE-522研究获得进一步的数据。该研究达到了病理学完全缓解率（pCR）的双重主要终点之一，目前正在继续评估无事件生存期（EFS）。

ODAC针对用于治疗癌症的已上市药物和研究药物为FDA提供独立的专家意见和建议。虽然FDA不受咨询委员会指导意见的约束，但通常会考虑其建议。此次发布CRL，意味着FDA遵从了咨询委员会的意见。

2020年7月，FDA受理了Keytruda治疗TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA获得优先审查，并于2020年11月获得加速批准：Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。值得一提的是，此次批准，标志着Keytruda在乳腺癌领域的首次批准。

另一份sBLA，即上述收到CRL的这份sBLA进行了标准审查：将Keytruda用于高危早期TNBC患者。该sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的数据，该研究的下一次中期分析是日历驱动的，数据预计将在2021年第三季度公布。

需要指出的是，此次CRL不影响任何目前已批准的Keytruda适应症，包括上述已批准的：Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。

KEYNOTE-522是一项随机、双盲试验，在高危早期TNBC患者中开展，评估了将Keytruda联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗，随后将Keytruda、安慰剂用于术后辅助治疗。

数据显示，在新辅助治疗期，无论PD-L1表达状态如何，与化疗（n=201）相比， Keytruda+化疗（n=401）在病理学完全缓解（pCR）方面表现出统计学意义的显著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。在另一个主要终点无事件生存期（EFS）方面，中位随访15.5个月，与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案在EFS方面表现出有利趋势、将新辅助期疾病进展和辅助期复发的风险降低了37%（HR=0.63[95%CI:0.43-0.93]）。

2020年4月，美国FDA批准Immunomedics公司抗体药物偶联物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个抗Trop-2 ADC药物。来自单臂多中心II期IMMU-132-01研究的数据显示，在先前接受过多种疗法（范围：2-10种）治疗转移性疾病的过度预治疗mTNBC成人患者中，Trodelvy治疗的客观缓解率（ORR）为33.3%（95%CI:24.6,43.1）、中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月（95%CI:4.9,10.8）。

2020年11月，美国FDA批准默沙东抗PD-1疗法Keytruda，联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。该批准基于3期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）的数据。该研究在先前没有接受过化疗治疗转移性疾病的局部复发、不可切除性或转移性TNBC患者中开展。结果显示，在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者（占研究群体的38%）中，与安慰剂+化疗组相比，Keytruda+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012）、无进展生存期（PFS）表现出统计学意义和临床意义的显著延长（中位PFS：9.7个月 vs 5.6个月）。此外，Keytruda+化疗组客观缓解率（ORR）为53%（完全缓解率[CR]为17%、部分缓解率[PR]为36%），安慰剂+化疗组ORR为40%（CR为13%，PR为27%）。Keytruda+化疗组中位缓解持续时间（DOR）为19.3个月、安慰剂+化疗组为7.3个月。该研究中，Keytruda的中位治疗持续时间为5.7个月。根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究将继续进行，不做任何改变，以评估另一个双重主要终点总生存期（OS）。（生物谷Bioon.com）