近日，Denali Therapeutics公司宣布，其合作伙伴武田制药（Takeda）已根据2家公司之间的现有合作协议行使了选择权，共同开发和商业化DNL593（PTV:PGRN）。这是一种脑渗透颗粒体蛋白前体替代疗法，用于治疗携带颗粒体蛋白突变（GRN+）的额颞叶痴呆（FTD-GRN）。

2018年1月，Denali和武田签订了一份合作协议，根据该协议，武田获得了包括PTV:PGRN在内的3个项目的期权。通过行使其对PTV:PGRN项目的期权，武田获得了与Denali共同开发DNL593并将其商业化的权利。Denali将收到期权费，并有资格在完成特定临床和监管里程碑以及销售里程碑后获得相关里程碑付款。根据合作协议的条款，2家公司将在全球范围内平等分担开发和商业化成本，以及（如适用）利润。

TV平台技术差异化特征

额颞叶痴呆（FTD）是60岁以下人群中最常见的痴呆症。虽然症状的进展因个人而异，但FTD不可避免地会导致功能下降，同时人格和社会行为发生变化，有时还会导致语言和/或运动功能障碍。颗粒体蛋白（GRN）基因可编码前颗粒体蛋白（PGRN）。GRN基因突变通常导致PGRN水平降低，是FTD最常见的遗传原因之一。目前，还没有批准的药物可以阻止或减缓FTD或FTD-GRN的进展。

DNL593是一种通过Denali公司蛋白质转运载体（PTV）技术实现的静脉给药、脑渗透前颗粒蛋白（PGRN）替代疗法。PGRN已知除了具有神经营养和抗炎作用外，还能促进溶酶体功能。体外和体内模型的数据为DNL593提供了非临床的概念证明，这些数据发表在2021年9月2日的《细胞》科学杂志上。

研究表明，DNL593通过大脑中的多种细胞类型（包括神经元和小胶质细胞）增强外周给药PGRN的大脑摄取。此外，DNL593拯救了PGRN缺陷小鼠的神经退行性变和小胶质细胞功能障碍。这些非临床数据支持DNL593增加大脑中PGRN水平并影响FTD-GRN疾病进展的潜力。

目前，DNL593尚未获得任何监管机构的批准。Denali计划在2021年第四季度向英国药品和保健品管理局（MHRA）提交DNL593的临床试验申请（CTA）。

血脑屏障（BBB）对于维持大脑的微环境和保护大脑免受血液中循环的有害物质和病原体的影响至关重要。从历史上看，BBB通过阻止大多数药物以治疗相关浓度到达大脑，对中枢神经系统（CNS）疾病的药物开发提出了重大挑战。Denali公司的转运载体（TV）平台是一项专利技术，旨在静脉注射后有效地通过BBB输送大治疗分子，如抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸。TV技术基于工程化Fc片段，该片段与特定的天然转运受体（如转铁蛋白受体）结合，转铁蛋白受体在BBB上表达，并通过受体介导的细胞转运将TV及其治疗药物输送到大脑。在动物模型中，通过TV技术实现的抗体和酶显示出比没有该技术的类似抗体和酶的大脑暴露量高出10到30倍。改善暴露和在大脑中的广泛分布可以通过广泛实现候选产品的治疗相关浓度来提高治疗效果。

注：原文有删减