十多年前，科学家们发现了一种名为白细胞介素-18（IL-18）的细胞因子，它在实验中增强了T细胞和NK细胞的免疫功能，被视为肿瘤免疫治疗的一匹黑马。

靠人体的免疫系统战胜癌症，是无数人前赴后继的追求，于是IL-18抗击癌症的临床试验很快就开始了。然而IL-18的II期试验，却扑街得格外惨烈。

不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名达到了部分缓解[1]。药物研发很快因此搁浅了，但这却让耶鲁大学的免疫学家Aaron King陷入了思考：别的重组人白介素药物都能应用到临床，为什么IL-18不行？

十年后，Aaron King带领的团队终于解开了这个谜题，他们发表在《自然》上的最新论文指出：IL-18没能起到抗肿瘤作用，是因为它进入体内后，癌细胞会大量分泌竞争性结合IL-18的受体IL-18BP，抢走了IL-18本该发挥的促免疫作用！

换句话说，癌细胞释放的“诱饵”，让IL-18BP成为了肿瘤微环境中的一个“分泌型免疫检查点”。研究团队从IL-18的2.5亿种变体中，筛选出了一个不会和诱饵结合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑制剂治疗，在实验中取得了良好的疗效[2]。

IL-18向左走就跑偏了，向右走才是上道了

其实IL-18面对的这种情况，和大家再熟悉不过的PD-1/L1，是有些相似之处的。在肿瘤微环境当中，癌细胞、T细胞、巨噬细胞乃至树突状细胞都会表达PD-L1，但各自的意义显然并不相同。

比如最近就有研究显示，抑制掉树突细胞的PD-L1，作用可能远大于巨噬细胞的PD-L1[3]。现在对PD-L1的表达做检测，也有肿瘤细胞阳性分数（TPS）、免疫细胞阳性分数（ICS）、联合阳性分数（CPS）这些不同的分法。

而IL-18进到肿瘤微环境当中，也有敌我两种受体要区分，友军当然是T细胞和NK细胞表面的正常受体IL-18R，而敌军就是癌细胞释放的诱饵IL-18BP。不过在正常情况下，IL-18BP对IL-18的亲和力要远高于IL-18R。

来增援免疫系统的友军，竟然都被拉到敌军一边去了，这仗还怎么打？研究团队分析了癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据库，发现虽然IL-18R在免疫细胞中广泛表达，但各种实体瘤当中IL-18BP的分布更广泛。

要想让IL-18这个强效促免疫的分子发挥作用，就得想办法绕开癌细胞释放的诱饵，从而突破掉IL-18BP这个免疫检查点的限制。

研究团队希望能找到一个只结合IL-18R，不结合诱饵IL-18BP的分子，为此采用了定向进化（Directed Evolution）的方法，从超过2.5亿种IL-18的变体中，筛选出了一种名为DR-18，与IL-18R亲和力强的IL-18变体，进行下一步实验。

关于定向进化的知识，大家可以查查2018年诺贝尔化学奖的相关信息~

在黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型上进行的实验显示，这个DR-18果然了不得，单独使用时的疗效就已经丝毫不逊色于PD-1抑制剂。如果和PD-1抑制剂联合使用，更是能干掉绝大多数小鼠身上的肿瘤！

DR-18和老祖宗IL-18的效果差的可不是一点半点

进一步的分析则显示，DR-18的出色抗肿瘤效果，来自于它对CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞等多种免疫细胞的充分调动。同时DR-18还改变了免疫微环境状态，狠狠打压了免疫抑制性的细胞。

论文作者之一，耶鲁大学的Marcus Bosenberg表示，DR-18能够激活NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞的特点，是现有的免疫检查点抑制剂难以实现的，因此对于“冷肿瘤”的治疗价值巨大[4]。

业内专家也对本次研究高度评价，认为有着转化到临床的良好前景。领导本次研究的Aaron King则宣布将成立新的生物技术公司，争取在明年把这种疗法推进到临床试验阶段，在实战当中检验疗效[5]。