非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现今已成为严重影响人类健康的疾病之一，全球发病率高达20~30%！其重要子集-非酒精性脂肪性肝炎（NSAH），近年来的药物开发极为火热，但目前尚未有品种获批上市。在该领域众多靶向药物开发方面，FXR激动剂的步伐相对较为靠前，与上市仅有一步之遥，管线品种众多，在NASH领域大展拳脚的可能性极高，爆款诞生的概率极大。
FXR代表品种 奥贝胆酸
FXR激动剂，即法尼醇X受体激动剂，代表品种为奥贝胆酸，是近年来该靶点最为火热的品种；其最早于2002年首次研制，是在天然配体鹅脱氧胆酸(CDCA)基础上经半合成制得，与FXR的亲和力可达到CDCA的两个数量级以上；2016年获FDA批准上市，临床用于治疗单药应用熊脱氧胆酸(UDCA)效果不佳或单药应用UDCA不耐受的成年原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者；除上述适应症外，其他适应症也在开展临床试验当中，如NASH已向FDA递交NDA申请。PS：奥贝胆酸是目前唯一1个被FDA授予治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性疗法资格的品种。
图1.1 奥贝胆酸 & 2016-2019全球销售额（数据源：公司年报）
国内药企对于奥贝胆酸的注册申报，主要集中于两家企业，分别为正大天晴公司以化药3类申报ANDA、以及苏州泽璟生物制药以化药2.1类申报IND，除此尚未有其他企业对该品种进行注册申报。
表1.1 国内“奥贝胆酸”注册申报情况
奥贝胆酸 NASH适应症遭拒
2020年6月29日，奥贝胆酸的原研公司Intercept官网宣布该品种用于治疗NASH的上市申请被FDA拒绝...而FDA给出的拒绝理由是“当前终点数据尚不能带来明确的临床获益，建议开发公司提供当前临床试验后续的有效性和安全性数据，以进一步评估”...
在此介绍下，上述III期临床试验的名称为REGENERATE，启动于2015年9月，全球计划招募患者2500名，给药72周，入组1400名患者后进行中期分析；由于终点指标检测需要对患者进行肝组织活检，实施难度大，故公司再次与FDA进行沟通并获得许可，即将满足中期分析的患者人数由1400名降至750名，同时，将标准从达到复合终点更改为仅达到其中一个终点。而结果表明，接受奥贝胆酸治疗的患者23%肝纤维化改善超过1级，对照组近12%；而13.3%患者的肝纤维化改善超过2级，约为对照组3倍。
奥贝胆酸 FXR靶点特点及机制
奥贝胆酸NASH适应症虽然当前遭拒，但FXR的靶点成药性，以及当前的产品管线特点，还是未来可期的。
FXR，为核受体超家族成员之一，最初因可被超生理浓度的法尼醇激活而得名，随后发现生理水平的胆汁酸和其代谢产物即可激活该受体，故又名胆汁酸受体。FXR最为重要的生理功能是对胆汁酸的负反馈作用，胆汁酸现在被认为是调节复杂的肝肠和全身代谢功能的相关信号分子。当配体和受体结合后，FXR空间结构发生变化，招募共激活因子和视黄醛衍生物受体，并以单体或二聚体形式结合于靶基因启动子区的FXRE来调控下游靶基因的转录。进一步研究发现，FXR可抑制炎症细胞浸润、促进肝肠循环及肝细胞再生、延缓肝纤维化/肝硬化进程。
而在适应症NASH方面，当胆汁酸与FXR结合时，FXR被激活，后通过下调转录因子SREBP1c等表达，进而降低肝脏脂肪生成和增强极低密度脂蛋白在外周组织的清除，以促进胰岛素敏感性并减少肝脏糖异生和循环三酰甘油水平。基于上述一系列的代谢效应，FXR已被作为治疗非酒精性脂肪性肝炎的重要靶标。
图3.1 人类NASH发病机制的推断
（来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029）
FXR药物管线 近20个品种进入临床开发
FXR激动剂产品管线，全球已上市药物共2个，首个药物为Cell Therapies开发的胆酸，最早上市时间为2013年，临床用于治疗初级胆汁酸合成缺陷病；2016年，Intercept公司开发的奥贝胆酸获FDA批准上市，在这之后即无产品上市。
而进入到临床开发期的品种，处于临床III期的主要有2个，分别为Central Drug Research Institute的Centatin（适应症~过氧化物酶体病/原发性胆汁酸合成的先天缺陷）及Phenex/吉利德联合开发的Cilofexor tromethamine（适应症：高脂血症）；其他均处于临床II期、I期。
国内，拓臻生物开发的TERN-101，是一种高效非胆汁酸类FXR激动剂，目前处于临床II期，用于治疗非酒精性脂肪肝炎，而另一适应症原发性胆汁性胆管炎也已处于临床I期；上海医工院与南京柯菲平医药科技有限公司联合开发的FXR激动剂SIPI-7623，适应症拟用于治疗高脂血症，于2018年即获得临床批件。除上述2个品种外，国内当前暂无药企涉足该靶点药物开发。上述信息见下表。
表4.1 FXR激动剂全球药物开发情况
